Colibactin是一種假定的人類腸道細菌基因毒素，其生物合成與在病原性和共生人類腸道細菌中廣泛分佈的clb基因組島有關。產生colibactin的腸道微生物通過DNA雙鏈斷裂（DSB）誘導的細胞衰老和死亡，促進結腸腫瘤的形成並增強結腸直腸癌的進展；然而，在分子水平上促成發病機理的化學基礎尚未得到充分表徵。
近日，香港科技大學教授錢培元團隊聯合加州大學伯克利分校的研究團隊在Nature Chemistry上發表題為“Macrocyclic colibactin induces DNA double-strand breaks via copper-mediated oxidative cleavage”的文章，報告了一種新的成熟的大環大腸菌素代謝產物的結構解析，並進一步表明了大環大菌桿菌素通過獨特的銅介導的氧化機制在體外和在各種人類細胞培養物中誘導DNA DSB。
迄今為止，Precolibactin-969是最大的大腸桿菌素衍生物，其生物合成需要NRPS-PKS的所有組件。研究人員檢查了大腸菌素成熟的專用肽酶ClbP是否能夠在細菌周質中水解該前體並釋放出成熟的大腸菌素。用表達ClbP的大腸桿菌培養物孵育11會導致11的完全喪失，併產生前藥基序N-肉豆蔻酰-D-天冬醯胺和新的代謝產物（命名為colibactin-645（13））的分子式為C26H27N7O9S2。根據比較的HRMS / MS分析，證實13是成熟的11化合物，具有11個遊離N末端，並經過前藥基序的裂解和釋放。值得注意的是，與11和14不同，13是非常水溶性的化合物，無法用典型的有機溶劑（如乙酸乙酯）萃取。此外，研究人員還觀察到在用金屬螯合劑處理後，表達ClbP的大腸桿菌培養物的回收率顯著提高了13。這些結果表明大腸菌素645（13）及其前體（11）對痕量金屬可能降解的敏感性。
擬定大腸菌素成熟的途徑
總之，該研究發現了大環結腸桿菌素代謝產物大腸菌素645，它概括了以前假定的遺傳毒性和細胞毒性。Colibactin-645通過獨特的銅介導的氧化機制在體外和人細胞培養物中顯示出強大的DNA DSB活性。研究人員勾畫出了大腸菌素645的完整生物合成模型，該模型突出了通過聚酮化合物合酶ClbO和酰胺酶ClbL的活性形成C末端5-羥基-4-惡唑羧酸部分的氨基丙二酸酯構建單體的獨特命運。因此，這項工作為大腸菌素的DNA DSB活性提供了分子基礎，並促進了大腸菌素相關的大腸癌發病率和預防的進一步機理研究。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-019-0317-7
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