公孫述手下的騎都尉荊邯，見東方將被平定，劉秀的大軍馬上就要西向，對公孫述道出了一番精彩論對。此論，既道出了隗囂戰略上的嚴重失誤，又給公孫述指出了對抗東帝劉秀的策略，即進則可有獲勝之機，退保則必不可全。公孫述亦贊同荊邯的這番論斷，欲盡發西蜀之兵，使延岑、田戎分出兩道，與漢中諸將合兵並勢。蜀中之人及其弟公孫光，以為不宜空國千里之外，決成敗於一舉，均極力勸說公孫述罷兵，公孫述竟按他們這些人說的做了。
延岑、田戎也數次請求出兵，但公孫述終究疑慮而沒有聽從。公孫述的優柔寡斷，使得其失去了最後與東方的劉秀爭奪天下的資本，待劉秀徹底平定了東方，大軍西指，等待偏安於蜀中的公孫述的結局就只有失敗了。
建武七年（公元31年），隴右的隗囂迫於漢軍壓境，遂向公孫述稱臣，以求與蜀聯兵，共同對抗東方的劉秀。建武八年（公元32年），公孫述遣將援助隗囂，並聯合隗囂擊敗了攻打西城的漢軍，迫其退回了長安一線。但不久，隗囂病死，劉秀再次對隴右用兵，隴右之軍崩潰，公孫述的援軍也損失甚重，蜀中震動。隴右的覆滅，頓使益州失去了北部屏障。
建武十一年（公元35年），劉秀命岑彭和來歙分別從南、北兩個方向大舉伐蜀。早在建武九年，公孫述已令翼江王田戎、大司徒任滿、南郡太守程泛等將數萬兵馬沿江乘竹排下江關（今四川奉節東），擊破了劉秀的威虜將軍馮俊等部，攻下了巫縣及夷陵、夷道（今湖北宜都），公孫述軍因此得以據荊門、虎牙（此處之荊門、虎牙皆為山峰之名，荊門山在南，虎牙山在北，江水從中而過。其地在今湖北宜昌東南），並且“橫江水起浮橋、樓觀，立攢柱以絕水道，結營跨山以塞陸路，拒漢兵”，可見，公孫述軍在建武九年就擊敗了劉秀軍，並建立了堅固而險阻的荊門山防線，成為了西蜀南部的屏障。
之前，岑彭曾多次試圖奪回荊門，但均未成功。現在，漢軍大舉伐蜀，岑彭則總結了以往的教訓，準備了大小各種戰船數千艘，並以火攻燒燬了蜀軍設在荊門一線的浮橋和樓觀，蜀軍大亂，溺死者數千人，蜀將王政斬殺了大司徒任滿，投奔了漢軍，田戎則退保江州。岑彭等來到江州後，見一時難以攻取，遂轉攻平曲，大勝，“收其米數十萬石”。
公孫述見岑彭的南路大軍攻克了平曲，即令延岑、王元與其弟公孫恢率領重兵據守廣漢及資中，又遣侯丹率兩萬餘人據黃石（今四川涪陵東北）。岑彭見勢，多張疑兵，令臧宮等從涪水上平曲，以牽制延岑等蜀將，自己則分兵順江而下，還江州。然後，溯都江而上，攻襲蜀將侯丹部，大破之。緊接著西向“因晨夜倍道兼行二千餘里，徑拔武陽。使精騎馳廣都，去成都數十里”，岑彭分兵繞道奔襲兩千餘里，克武陽，前部騎兵到了廣都，距成都不過數十里，先前公孫述令延岑等率蜀軍主力屯於廣漢，即為堵截岑彭的南路漢軍，誰知岑彭的兵馬竟繞出延岑軍後，逼近了成都，蜀地震駭，公孫述大怒，用手杖擊地曰“是何神也！”不久，南路的臧宮部率五萬兵馬大敗延岑，“斬首溺死者數萬人，水為之濁流”。臧宮軍進抵綿竹，公孫述的大將從隴右隗囂處歸奔的王元，不得已“舉城降”。
此時，劉秀致書公孫述，言陳言禍福，以明丹青之信，公孫述感嘆良久，言：“廢興，命也。豈有降天子哉！”。見南路連續失利，公孫述又遣蜀中刺客，混入漢軍，刺殺了岑彭，為拒漢軍，公孫述可算是方法用盡。
不久，劉秀遣大司馬吳漢接替岑彭，擔任南路漢軍的統帥。沒過多久，在魚涪津（今四川樂山），吳漢擊敗蜀將魏黨、公孫永等，兵圍武陽。
公孫述的女婿史興，率五千兵馬來助，亦為吳漢所破，吳漢得以佔據武陽。此時，劉秀詔令吳漢“直取廣都，據其心腹”，吳漢依令而行，果然，武陽以東諸小城皆降。
南路的臧宮，在逼降蜀將王元后，又破涪城，斬殺了公孫述的弟弟公孫恢。面對如此局面，蜀中“將帥恐懼，日夜離叛，述雖誅滅其家，猶不能禁”。此時劉秀再次致書公孫述：“往年詔書比下，開示恩信，勿以來歙、岑彭受害自疑。今以時自詣，則家族完全；若迷惑不喻，委肉虎口，痛哉奈何！將帥疲倦，吏士思歸，不樂久相屯守，詔書手記，不可數得，朕不食言。”劉秀在手書中勸公孫述，認清方今之大勢，再戰下去，猶如委肉於虎口，而早日歸漢，則家族地位可得保全。這樣的機會，不會再有，他劉秀也絕不食言。公孫述則“終無降意”，可見公孫述亦不愧為一方之雄。
吳漢攻拔廣都後，已迫近成都，劉秀致書告誡吳漢道：“成都十萬餘眾，不可輕也”。吳漢新勝，未聽劉秀之言，與劉尚分兵輕敵冒進，二人兵馬相距二十里。劉秀知後大驚，料定吳漢與劉尚的兵馬危險。不出劉秀所料，公孫述將十多萬兵馬分為二十餘營，一面截住劉尚，一面猛攻吳漢部，吳漢與蜀軍激戰了整整一日，終因寡不敵眾，敗回營壘。
吳漢回營後，閉營三日不出，他一面多樹旗幟，使煙火不絕；一面在第三日晚，趁夜色偷渡過江，與劉尚部會合。
吳漢與劉尚會合的第二天，蜀國大司徒謝豐等還不知吳漢軍已渡江與江南岸的劉尚部會合，只留部分人馬牽制江北，自將主力攻江南岸的漢軍。雙方鏖戰，從早晨一直打到太陽快要落山，吳漢軍勝，斬蜀軍五千餘級。
此後，吳漢軍與蜀軍在廣都、成都之間展開了數次大戰，吳漢軍均獲勝利，遂進抵了公孫述的都城—成都。與此同時，漢軍臧宮部也相續攻佔了佔繁（今四川彭縣北）等地，“與吳漢會於成都”。
到了最後時刻，公孫述謂延岑曰：“事當奈何？”延岑則言：“男兒當死中求生，可坐窮乎！財物易聚耳，不宜有愛。”意思是，男子漢大丈夫應當死中求生，豈可坐以待斃！財物容易聚得，不應該吝惜。公孫述隨即“悉散金帛，募敢死士五千餘人”，交由延岑指揮。延岑一面在正面大張旗幟、鳴鼓挑戰，一面派出一支“奇兵”繞到吳漢軍的背後，突然發動了進攻，吳漢軍大敗，吳漢本人也墜馬落水，幸得拽住馬尾才從水中脫險。此戰漢軍損失頗大，糧草也只夠七日之用，吳漢見此，令備船隻，打算暫時退兵。
這時，劉秀遣蜀郡太守張堪，押運糧草和七千匹戰馬至前線，同時張堪說：“述必敗，不宜退師之策”。得到補充的吳漢，見迫近成都以來，兩次與蜀軍交戰不利，也不敢輕舉了。
隨後，吳漢將精騎隱於後，令弱兵前往挑戰。公孫述方勝，又見吳漢兵馬羸弱，認為破敵之時已到，遂令延岑領一軍以拒臧宮，自己則親率數萬大軍出戰吳漢，延岑與臧宮交戰，三戰三勝；而公孫述這邊與吳漢大戰，“自旦及日中，軍士不得食，並疲”，這一戰，雙方從早上一直打到正午，激戰半日，雙方軍士都極為疲憊，這時，吳漢令護軍高午、唐邯率隱於後的數萬精銳衝擊敵陣，蜀軍大亂，
高午衝入敵陣，直刺公孫述，正中其前胸，公孫述受傷墜馬，幸被手下救回城中。公孫述傷重，將成都兵馬交予延岑後，當夜便死於成都皇宮。
見蜀帝身亡，延岑亦無心再戰，第二日，便舉城而降。歷時十二年之久的西帝公孫述，終落得了一個身死國滅的下場。
自建武元年至建武十二年，劉秀登基後用了十二年的時間，終於平定天下。
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