青少年特发性脊柱侧弯（adolescent idiopathic scoliosis，AIS），是最常见的脊柱畸形之一，流行性病学调查结果显示在青少年中约占2-4%。据报道，美国AIS患者已超4百万，接近1百万人呈显不同程度的脊柱畸形。脊柱侧弯进展可能出现外观畸形、后背疼痛、功能障碍，严重者将出现心肺功能受限等生理功能问题，不同程度影响社会活动。首诊为
轻度脊柱侧弯的患者，10-15%出现侧弯度数进展，22-27%出现自发性改善。最近的多中心临床随机试验也表明，穿戴支具可阻止72%首诊度数为20-40°的侧弯者度数进展，然而28%的患者出现进展加重（超过50°）需要外科手术矫正[1]。脊柱侧弯的病因机制尚未明确，对侧弯的度数进展的预测，引起了科研人员的关注。当前，预测脊柱侧弯进展的临床标准尚未完善，很多研究者将研究的焦点聚焦于基因工程技术，试图解开其中的奥秘。2009年9月，美国犹他州盐湖城的Axial Biotech公司宣布推出名为ScoliScore的青少年特发性脊柱侧弯（AIS）预后测试。Axial Biotech是一家私营分子学诊断公司，于2002年由一群国际知名脊柱外科医生和遗传学家创立，于2013年3月关闭，美国Transgenomic公司于2012年收购了ScoliScore的检测技术和知识产权。
一、ScoliScore的开发：Axial Biotech开展了全基因组关联研究，通过测试数百万个遗传标记，寻找其中与脊柱侧凸相关联的部分。在研究过程中，分析了来自全世界100个临床中心超过9500名患者的DNA样本。通过病例对照全基因组关联研究，鉴定了超过300个与青少年特发性脊柱侧弯（AIS）进展相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNPs）。对这些SNP标记的逐步反向逻辑回归分析，Axial Biotech的研究人员进一步确定了53个标记，其中28种为阳性时，会促进脊柱侧弯进展（进行性基因），另外25种为阳性时可阻止侧弯进展（保护性基因）。AIS患者的DNA中均包含有这两组标记，两组标记的比例预示着侧弯进展的可能性大小。围绕这53个标记，开发了ScoliScore测试技术，一种基于唾液的脊柱侧弯预后测试（AIS-PT）。ScoliScore测试技术通过数学算法，根据这53个标记计算得出一个范围在1到200之间的进展风险评分值。Axial Biotech对1500名AIS受试者进行了算法验证，并对预期使用人群开展了2项分别为277名和257名受试者的临床试验，用于确认高阴性预测值（NPV）。另有1项163名男性受试者的临床试验用于确认男性的NPV。
进展风险随着进展风险评分增加而呈指数级增长[2]
二、ScoliScore的测试结果：50分或更低的进展风险评分表示，如果不进行治疗，患者侧弯进展到严重程度的概率<1%。这在所有AIS患者中大约占80%。由于研究数据库中的低风险研究对象众多，有超过3000名，所以阴性预测值很高。这些患者可以用较低的频率来进行监测，可以降低患者成本，并且减少X线照射量。
大于180的评分被定为高风险。进展风险评分高的患者意味着呈指数增加的风险。在Axial Biotech的数据库中，评分为195或以上的300多名受试者中，即使采用了传统的支具治疗，也仅有一名患者得以避免手术。
中间评分为51-179的患者有发展的危险，但他们没有先验的不良预后。中间评分也不包括那些可以采用不太密集的时间表随访的、处于低风险状态的人。中间患者将从密切监测和目前的治疗中受益最多。
三、ScoliScore对脊柱侧弯诊疗的潜在影响 10-25度轻度侧弯的未成年AIS患者中，有80-85%即使不进行治疗，也不会发生显著的进展，但目前还没有准确的方法来识别这些患者。所有骨骼发育未成熟的轻度侧弯患者，都按照有进展可能性来随访，这导致了不必要的医生检查、数年之久经常性地暴露于放射诊断、焦虑和无效的医疗护理。
ScoliScore测试有助于减少AIS进展的不确定性，结合传统的诊断信息，ScoliScore测试结果可能为患者提供更明智的个性化治疗计划。通过将进展风险区分等级，确保进展风险低的患者不会接受无益的治疗，同时那些高风险患者不会被仅仅置于治疗方案的观察组中。对AIS患者基于DNA的检测也将使未来的前瞻性临床试验更加精确。对进展型AIS患者的基因分析，也可以对从DNA突变到导致脊柱侧弯的分子学途径提供深入了解。这就意味着新的药物治疗有可能在未来的AIS治疗中发挥作用。
四、如何进行ScoliScore测试： ScoliScore测试需由经授权的医疗保健专业人员订购。样本采集很便捷，患者提供唾液样本，然后将其送到ScoliScore总部的实验室进行分析。实验室将在样本中分析与脊柱侧凸进展可能性相关的DNA标记。实验室在收到样本后的两到三周内，将分数在测试报告中提供给孩子的医生。对孩子唾液进行的测试是严格保密的，只有孩子的医生会收到结果。
测试成本为2,950美元，并且很可能由保险承保，因为该测试使用完善的诊断CPT代码。患者应与他们的保险提供者核实以确定个人保险。
五、测试的适用对象：ScoliScore测试适用于：青少年特发性脊柱侧凸、年龄为9–13岁、白人男性和女性（北美，南美，欧洲，东欧，中东）、轻度侧弯（10°-25°cobb角）
六、有关测试及研究的质疑： ScoliScore开发者 Ogilvie 报道称：AIS-PT已经在白人中得到验证。而非洲裔美国人混合有不同程度的白人基因，因此当前的SNP标记组合可能也具有良好的预测价值。对非洲裔美国人，AIS遗传学的进一步研究正在进行中。目前的SNP标记无法预测亚洲人和非洲人。
根据2013年东京RIKEN综合医学中心Ogura Y等人开展的一项针对该53项SNP标记是否适用于日本患者的复制性研究，1714名AIS患者分为进展组和非进展组，通过比较两组之间的风险等位基因频率来评估53个SNP标记与侧弯进展之间的关联。研究结果是两组受试者之间的风险等位基因频率没有显著差异，该53个SNP和侧弯进展之间的关联不明确[3]。
尽管开发者报告称该检测包含的53个SNP标记与美国白人的脊柱曲线进展相关，但该关联无法在日本进行的大样本研究中得到复制，此前认为这种差异可以用种族差异来解释。但是于2015年2月， 加拿大魁北克蒙特利尔Sainte-Justine大学医院研究中心Tang QL等人进行的一项法裔加拿大人群体的复制关联研究表明，在法裔加拿大人群中，ScoliScore中使用的52个SNPs与AIS进展情况无关[4]。
2015年哥伦比亚大学医学中心Roye BD等人对126名患者的一项独立研究也表明，在有侧弯进展和无进展的患者之间，ScoliScore测试结果并无显著性差异[5]。
2015年，鼓楼医院邱勇团队开展了一项有关ScoliScore检测中53个SNP标记与汉族人群AIS进展关联性的复制研究，研究包括了分为进展组和非进展组的670名患者，在ScoliScore包含的53个SNP标记中，仅有2个在两组间有显著性差异，其余51个标记没有显著性差异，研究结论是ScoliScore无法预测中国汉族人群的AIS进展[6]。
2015年，Andriy Noshchenko等人基于循证医学证据，对青少年特发性脊柱侧弯的进展预测因素所作的meta分析，指出了这一类回顾性研究本身存在固有的缺陷，且主客观干扰因素较多，使最终数据难以避免产生偏倚，为这类研究的局限之处[1]。
七、小结：国际脊柱侧凸整形外科和康复治疗协会（The International Scientific Society on Scoliosis Orthopaedic and Rehabilitation Treatment，SOSORT）发布的特发性脊柱侧弯（生长期）的矫形和康复治疗2016指南中对ScoliScore进行了评述：最近开发的基因评估，确定了53个位点以帮助预测侧弯进展风险；对所选基因的多态性进行测定是为了便于将患者区分为进展性或稳定性的群体；遗憾的是，源于一个群体的数据往往不能在涉及其他人群的复制性研究中得到证实；尽管这些初步结果很有前景，但它们的普遍性仍不确定[7]。让我们期待，随着对AIS的进展、以及病因等方面基因研究的深入，从DNA突变到导致脊柱侧弯在分子学途径获得进一步了解，从而在未来的AIS治疗中获得新的突破。
参考文献：
[1] Andriy Noshchenko, Lilian Hoffecker, Emily M Lindley, et al.Predictors of spine deformity progression in adolescent idiopathic scoliosis: A systematic review with meta-analysis.World J Orthop 2015 August 18; 6(7): 537-558
[2]Ogilvie, James W. MD. Update on Prognostic Genetic Testing in Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS). Journal of Pediatric Orthopaedics: January/February 2011,31:46–48.
[3] Ogura Y, Takahashi Y, Kou I, et al. A replication study for association of 53 single nucleotide polymorphisms in a scoliosis prognostic test with progression of adolescent idiopathic scoliosis in Japanese. Spine (Phila Pa 1976). 2013 Jul 15;38(16):1375-9.
[4] Tang QL, Julien C. A replication study for association of 53 single nucleotide polymorphisms in ScoliScore test with adolescent idiopathic scoliosis in French-Canadian population. Spine (Phila Pa 1976). 2015 Apr 15;40(8):537-43.
[5] Roye BD, Wright ML, An Independent Evaluation of the Validity of a DNA-Based Prognostic Test for Adolescent Idiopathic Scoliosis. J Bone Joint Surg Am. 2015 Dec 16;97(24):1994-8.
[6] Xu L, Qin X, Sun W, et al. Replication of association between 53 single-nucleotide polymorphisms in a DNA-based diagnostic test and AIS progression in Chinese Han population. Spine (Phila Pa 1976). 2016;41(4):306-310.
[7] Stefano Negrini, Sabrina Donzelli,Angelo Gabriele Aulia,et al.2016 SOSORT guidelines: orthopaedic and rehabilitation treatment of idiopathic scoliosis during growth. Scoliosis and Spinal Disorders,2018,13(3）：11.
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