韩林儿在刘福通的拥戴下，自称小明王，国号宋，建元龙凤。朱元璋一直在名义上奉韩林儿为主，即便是占据南京之后，还在中书省设立韩林儿的座位，每到逢年过节，朱元璋和大小文武官员都要向这个空座位行礼，唯独刘伯温就不去！刘伯温认为韩林儿不过是一个碌碌无为之辈，用刘的话说就是“一个牧竖，奉人何为？”平常对刘伯温言听计从的朱元璋唯独这件事情不听刘伯温的，因为他接受了朱升的建议“缓称王”，让韩林儿、刘福通在北面抵挡最强大的元朝军队，而自己则腾出手来统一南方。正因为韩林儿、刘福通在北方发挥了屏障作用，朱元璋才能相对从容的打败了陈友谅、张士诚、方国珍和陈友定，一举统一南方，为北伐和统一全国作好准备。
朱元璋正式接管郭子兴一部，文有李善长、冯氏兄弟，武有徐达、汤和、胡大海、常遇春、朱文正、李文忠以及巢湖水师，坐拥三城之地，兵多将广，开始向南发展。
（一）占据太平
朱元璋藉巢湖水师之力、常遇春之勇，夺下采石矶，攻占太平城（今安徽省马鞍山市当涂县），自此在长沙以南拥有了进军集庆（南京）的桥头堡。在太平城，文官陶安、李习、汪广洋等来附，朱元璋设立太平兴国翼元帅府。
（二）占领集庆
在太平城下，朱元璋击败降元起义军陈埜先部，借刀杀人剪除了郭子兴在军中最后的势力——郭天叙、张天佑，收降了陈埜先儿子陈兆先及部下康茂才等部众三万六千人，用冯国用、徐达、常遇春等为将，一举攻下集庆城。攻下集庆城后，改集庆路为庆天府，置元帅府，以廖永安为元帅，收获得儒士文官夏煜、孙炎、杨宪等十多人。
占领集庆后，以徐达、汤和为一路，向东攻克镇江等地；以邓愈等为一路，向南攻克文德路，设广兴府（今安徽省宣城市广德县）。
（三）败张士诚
徐达、汤和打下镇江以后，朱元璋地盘开始与张士诚地盘接壤。张士诚派兵进攻镇江，被徐达打败；随后进攻宜兴得手，守将耿君用（耿炳文父亲）战死。徐达南下兵发常州，用计打败张士诚部。张士诚派人求和，不久又犯常州。
朱元璋大怒，兵发五路进逼张士诚：一路为耿炳文部，向东南进攻长兴；二路为俞通海、张德胜部，率水师向东南进驻太湖；三路为张鉴、何文正部，向东北进攻泰兴；四路为赵继祖、郭天禄、吴良部，向东进攻江阴；五路为徐达、常遇春部，率部自镇江南下常州。
五路大军均大获全胜，耿炳文部占据长兴，俞通海部大败张士诚太湖水师，张鉴部夺得泰兴，赵继祖部夺得江阴，徐达、常遇春部夺常州、宁国、宣城，朱元璋亲征宁国，收猛将朱亮祖。朱元璋复派邓愈、胡大海部向南进攻徽州（今安徽黄山市），夺下徽州之后进而进攻江西婺源；派徐达、常遇春进兵常熟，打败张士诚亲弟弟张士德，之后打败张士诚另一个弟弟张士信，占据太湖之滨的宜兴，此间死了巢湖水军头领廖永安；派缪大亨率军渡江北上夺了扬州。
在东攻张士诚的同时，朱元璋派常遇春、廖永忠、李文忠西进，夺取铜陵、池州，自此朱元璋势力与陈友谅势力开始接壤。
（四）灭陈友谅
在与张士诚开战的同时，朱元璋开始与陈友谅交战，此时的朱元璋是东有张士诚、西有陈友谅，可谓腹背受敌。
常遇春夺下池州后不久，陈友谅部下猛将赵普胜率部夺回池州。朱元璋调徐达、俞廷玉、俞通海、赵德胜部用计打败赵普胜夺下池州，进而西进夺取安庆，在安庆损了大将俞廷玉，后朱元璋用反间计，诱使陈友谅自毁长城杀了赵普胜。
趁朱元璋率部东征之机，陈友谅率部攻陷太平府，猛将黑将军花云战死。在太平，陈友谅杀死徐寿辉，称帝，国号汉，任命邹普胜为太师、张必先为丞相、张定边为太尉。陈友谅本来想邀请张士诚一起进攻南京，但张士诚被朱元璋打得吓破了胆，不敢应承，使得朱元璋东部压力稍减，得以全身心准备与陈友谅的大决战。
面对陈友谅大兵压境，朱元璋一方面命令胡大海在陈友谅南面进攻信州，一方面在南京用计大胜陈友谅，进而夺回太平、安庆，攻下陈友谅老巢江州，把陈友谅赶到了武昌。夺下江州后，朱元璋接受南昌守帅胡廷瑞投诚，一举拿下江西大部。
陈友谅兵败之后，大兴舟师卷土重来。趁朱元璋北上救援小明王韩林儿之时，举后六十万孤注一掷进攻南昌。幸亏南昌守将朱文正（朱元璋的侄儿）拼死守城，一座孤城守了八十五天。朱元璋回师江西，在鄱阳湖与陈友谅水师作最后的决战。朱元璋用刘伯温计，射杀陈友谅，进而夺下武昌，收降陈友谅子陈理。在此期间，朱元璋建国吴、即王位，任命李善长为左相国、徐达为右相国、刘伯温为太史令。
（五）俘张士诚
朱元璋在西面与陈友谅作殊死拼争之时，东边战事并未停歇。张士诚投降元朝之后，派大将吕珍在后方进攻韩林儿部，朱元璋率部救援大败吕珍，但也给了陈友谅围攻南昌的可乘之机。在朱陈大战之际，张士诚派兵进驻安徽北部，也称吴王。
朱元璋消灭陈友谅后，派徐达、常遇春取淮东，夺回泰州、濠州，攻下高邮、淮安、兴化，自经南京北面尽归朱元璋。江北战事刚平，朱元璋向东南浙江进军，剪除张士诚羽翼，派徐达、常遇春攻湖州、李文忠攻杭州、华云龙攻嘉兴，三路大军大获全胜，徐达、常遇春、郭兴、华云龙、汤和、王弼、张温、康茂才、耿炳文、仇成、何文辉十将率十路大军围困张士诚老巢平江（今江苏苏州），另有俞通海率部攻占太仓、昆山、崇明、嘉定等城，平江城外围全部被朱元璋部占领，平江成为一座孤城。平江城破，张士诚杀死自己的妻妾侍女后准备自缢而死，但没有死成，被俘虏至南京，最后在南京城还是自缢身亡。
（六）降方国珍
方国珍素无大志，经常在义军、元廷中摇摆不定，得知朱元璋实力大增后，一直与朱元璋交好但又不投降。朱元璋首先派文官夏煜、杨宪前往招降，后派汤和、吴桢、廖永忠、朱亮祖等部出师征讨，各部先后攻占绍兴、余姚、上虞、定海、慈溪，方国珍见毫无胜机，遂上表乞降，朱元璋同意并加封其两子为官，方国珍得以善终，相比陈友谅、张士诚，倒还算一个识时务者！
（七）杀陈友定
在进攻方国珍的同时，朱元璋安排胡廷美为征南将军，何文辉为副，率师从陆路进攻福建；汤和打败方国珍后，从海上进攻陈友定。陈友定兵败城破，自杀未果，被俘送往南京，朱元璋恨其杀害了处州守将胡深，将其枭首。
（八）平定湖广
打败陈友谅之后的朱元璋已经有足够的将领、军队和粮草保证多个战场同时开打，他派遣杨景、周德兴、张彬进攻湖南及两广。杨景部先后夺得永州、靖江、郴州、宾州、象州（今广西来宾市）。同时，朱元璋再派廖永忠、陆仲亨、朱亮祖率部进攻广东，先后收降东莞，攻克广州、梧州（广东梧州），两广尽收入囊中。
朱元璋从1356年攻下南京，到1367年打败陈友谅、张士诚、方国珍、陈友定，历时12年，自此南方再无势力可与朱元璋抗衡，朱元璋开始谋划北伐大业，开启他逐鹿中原、问鼎天下的征程，次年即1368年，朱元璋在南京称帝，国号大明，建元洪武。
与此同时，韩林儿、刘福通于1355年开始三路北伐，消耗了元朝大部分的兵力，到1363年韩、刘部才被元兵及张士诚部吕珍剿灭，为朱元璋赢得了荡平南方的大好战略期。
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