就在業界還在等待O藥今年5月20日通過組合治療重新回到中國肺癌市場時，3月28日，K藥以迅雷不及掩耳之勢在中國獲批肺癌一線治療，強勢佔領市場！
商業競爭中對手不會停下腳步！即使是如此殘酷的PD-1市場，各大藥企還是緊隨其後入局PD-1市場，希望能在破曉前分一杯羹。
國產PD-1陸續入局
繼BMS和默沙東之後，國產創新藥物在PD-1領域颳起了一陣中國旋風。無怪乎美國著名的生物技術分析師，Endpoints News主編John Carroll發出這樣的感嘆“君實正在港股發起一輪巨大的IPO，因為他們有PD-1。感覺每個人都應該有PD-1。我也覺得我應該在車庫裡有一個PD-1, 這樣我可以說，這是我的卡車，摩托雪橇和PD-1。”
▲PD-1藥物中國上市詳情
2018年4月起，君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、百濟神州先後向國家藥品監督管理局遞交了旗下PD-1單抗的上市申請。
- 2018年12月17日，NMPA批准首個國產PD-1單抗——君實生物的特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）上市。這是中國企業獨立研發，具有完全自主知識產權的生物製品創新藥品，用於治療既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤。
- 2018年12月27日，拓益獲批後僅僅十天，信達生物的PD-1單抗——信迪利單抗（商品名：達伯舒）正式被國家藥品監督管理局批准上市，該藥由信達生物和禮來藥業共同開發，用於至少經過二線系統化療的複發性或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。
- 今年1月中旬的業內消息，恆瑞醫藥旗下PD-1單抗——卡瑞利珠單抗已經完成國內審批，處於制證階段，恆瑞也信心滿滿於策劃了1月19日卡瑞利珠單抗上海上市會。然而，NMPA的審批通知卻未能如約而至，上市會變成了信息交流會。
- 截至目前，恆瑞製藥的卡瑞利珠單抗歷經四次補充。相關投資業界估計，如果該藥能在4月初獲批上市，還可以趕上新一輪抗癌藥談判進醫保！
- 而百濟神州追趕的腳步就在恆瑞身後不遠處，僅僅略晚數月。
在可預見的2018和2019年，這四款國產PD-1單抗藥物都將獲批上市。
群雄逐鹿
作為2018年的諾貝生理學與醫學獲獎成果，PD-1腫瘤免疫是這幾年生物醫藥創新藥領域最大的熱門。BMS和MSD已經佔得先機，旗下的PD-1藥物Opdivo（O藥）和Keytruda（K藥）相繼在NMPA獲批，面對國內企業的競爭，主動下調了O藥和K藥在國內的銷售價格至全球最低。
就在2019年3月28日，K藥在中國獲得非小細胞肺癌一線適應症，投身肺癌這塊癌症發生最大的領域。O藥則把目光轉到肺癌以外，加速它在其他腫瘤的適應症審批。另外兩款PD-L1藥物，羅氏的Tecentriq（T藥）和阿斯利康的Imfinzi（I藥），已經在進行NMPA的註冊遞交，預計2019年也將獲批上市。
根據君實生物港交所披露的招股書顯示，預計2022年中國PD-1和PD-L1抑制劑的市場規模將達到374億元，到2030年會達到984億元。如此巨大的腫瘤免疫市場，入局的國內藥企和境外製藥巨頭都會有所斬獲。
國內PD-1/PD-L1參與的玩家遠遠不止4家。面對激烈的市場競爭，誰能脫穎而出，成為最後的贏家？
考慮到第二梯隊和第三梯隊不佔優勢，本文只談討第一梯隊四家企業，君實、信達、恆瑞、百濟。隨著2018~2019這四家企業的PD-1創新藥物獲批上市，獲取更多的資源和關注，剩下的第二梯隊和第三梯隊PD-1研發企業將面臨資本的寒冬。
以下，我們將從適應症、定價、安全性等多個角度比較這四款PD-1創新藥。
1、從適應症來看
關鍵適應症擴展：恆瑞、百濟> 信達 > 君實
君實生物和信達生物旗下PD-1藥物首次獲批分別為黑色素瘤和難治性/複發性經典型霍奇金淋巴瘤，這兩種癌症都不常見，在全國惡性腫瘤發病排名末尾，發病率佔全部腫瘤1%都不到。恆瑞和百濟首次申報的適應症也是經典型霍奇金淋巴瘤。
由此來看，國內PD-1第一梯隊4家企業都採用相同策略，先通過罕見惡性腫瘤先獲批上市，上市以後再進一步擴大適應症。
第一梯隊四家企業的PD-1擴大適應症，依賴於目前進展中的臨床試驗進展，目前處於3期臨床的適應症，才有可能在2019年進行註冊遞交。
以下是第一梯隊已經進展到3期的臨床試驗情況：
- 君實生物拓益：3期臨床鼻咽癌，膀胱癌和非小細胞肺癌還處於2期臨床。
- 信達生物達伯舒：3期臨床非小細胞肺癌，食管癌等處於2期臨床。
- 恆瑞醫藥Camrelizumab：3期臨床非小細胞肺癌、食管癌、肝細胞癌。
- 百濟神州Tislelizumab：3期臨床非小細胞肺癌、食管癌、肝細胞癌。
▲國產PD-1第一梯隊臨床進度
從適應症後續擴展來看，第一梯隊中，雖然君實和信達先拿到上市審批，但是對於發病率高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌、食管癌、肝細胞癌，恆瑞和百濟反而會更早拿到擴展適應症審批。
2、從定價來看
第一梯隊4家企業的定價排名：君實 > 信達>恆瑞> 百濟
▲中國上市PD-1藥物價格
考慮到中國PD-1市場的激烈競爭，BMS的O藥和MSD的K藥 ，主動下調在國內的銷售價格至全球最低。
K藥在O藥的基礎上進一步降價，而國內首個上市的拓益，更是在K藥基礎上進一步降價三分之一。正所謂一山還比一山高，一藥更比一藥低。拓益已經把PD-1每年治療費用降到了18.7萬元。這讓排在身後的信達、恆瑞、百濟情何以堪。
雖然百濟神州的CEO吳曉濱多次表示，在PD-1上，只打價格戰永遠沒有出息。但是，PD-1現實中的價格戰已經打響了。對於後進者來說，PD-1很難參考O藥和K藥每年30多萬的治療費用，很有可能直線跳水到20萬元左右。
從定價來看，後進者承受的定價壓力遠大於先行者。
3、從安全性來看
從安全性來看，第一梯隊4家排名如下：百濟 > 恆瑞> 信達> 君實
藥物的安全性與療效一樣不可或缺。藥品安全性需要考慮各製藥公司生產單克隆抗體的既往經驗，是否能夠篩選適合的患者參與治療，有沒有健全的質量體系、藥物警戒，應對可能發生的不良事件。
國內第一梯隊4家企業與境外4巨頭相比，最大的不足在於生物製藥經驗。境外4巨頭，BMS, MSD, Roche, AZ，各自都在生物製藥領域積累了多年的經驗，工藝水平成熟，而且國外已批准上市的幾款藥物，都借鑑了伴隨診斷的理念。
比如
- 默沙東的Keytruda用於非小細胞肺癌一線治療需要參考Dako PD-L1抗體22c3的表達情況；
- BMS的Opdivo用於治療需要參考Dako PD-L1抗體28-8的表達作為補充診斷；
- 羅氏的Tecentriq用於治療需要參考Ventana PD-L1抗體 sp142的表達；
- 阿斯利康的Imfinzi用於治療需要參考Ventana PD-L1抗體sp263的表達。
PD-L1表達量越高，相應採用PD-1/PD-L1抑制劑治療越有效。考慮到不同的PD-1/PD-L1抑制劑，需要檢測不同的PD-L1抗體，FDA近期開展了藍印計劃，比較不同抗體檢測結果的標準化和一致性。初步的標準化結果，專家認為22c3，28-8，sp263，這三個克隆號的PD-L1抗體結果一致性較高。
對應到第一梯隊4家企業，無論是錢多的恆瑞、百濟，還是錢少的君實、信達，都沒有發佈過PD-1各自適合的抗體作為伴隨診斷。後續臨床實踐，如何篩選到合適的患者，避免將其用於不適合的腫瘤患者，將成為巨大的挑戰。
更為重要的，第一梯隊4家企業中只有恆瑞是傳統的生物醫藥公司，擁有過單克隆抗體從研發到上市的全部過程。其他3家企業，都是當下資本與科技相融合的新型公司，他們在患者篩選、質量體系、藥物警戒等領域還要經受考驗。
其中信達生物和百濟神州的產品，國內公司處於自身抗體生產的短板，分別與禮來和勃林格殷格翰進行了合作開發。其中百濟更是直接借鑑了勃林格殷格翰的力量進行替雷利珠單抗（Tislelizumab）的工藝開發和藥品生產服務。
恆瑞醫藥的卡瑞麗珠單抗，雖然也屬於人源化抗PD-1抗體，但是前期臨床試驗發現血管瘤副反應發生率比較高，在淋巴瘤患者中達到了79.3%，其它國內外藥廠例如BMS、MSD、信達、百濟的PD-1臨床研究尚未報告有類似的不良反應出現。
另有報道，聯合用藥時，不會出現血管瘤副反應。將卡瑞麗珠單抗與甲磺酸阿帕替尼聯合用藥是恆瑞下一步的方向。
PD-1群雄紛爭，華山論劍，誰能笑到最後。從短期來看，上市時間越早越有優勢；從中期來看，市場策略的作用巨大；從長期來看，藥效將最終決定歸屬。通過前面的比較，相信讀者心中已經有答案了。
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