本文重點
- 研究結果來自包括BI 1701963的泛KRAS抑制劑開發項目，該化合物正在開展I期臨床試驗，用於單獨和聯合MEK抑制劑治療癌症患者
- 這例化合物靶向所有主要的致癌KRAS突變，可以阻斷約15%的癌症
- 合用泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑可雙重阻斷KRAS通路，有望進一步提高療效
- 中國將參與該化合物的全球早期同步開發
昨天，勃林格殷格翰在美國波士頓舉行的國際分子靶標與癌症治療學會議上(EORTC-NCI-AACR)公佈了包括BI 1701963新型口服泛KRAS抑制劑的極具前景的臨床前研究數據。基於這些研究結果，這款化合物已推向I期臨床試驗，單獨以及與曲美替尼聯用治療存在KRAS突變的不同類型的晚期實體瘤患者。
在人類所有轉移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在胰腺癌中的突變率超過90%，大腸癌的突變率超過40%，肺腺癌的突變率超過30% 。近40年來，始終沒有專門針對KRAS基因的抑制劑問世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進入臨床研究。然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進腫瘤的生長，此前“無法成藥”，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們佔所有KRAS驅動型癌症的一半。
勃林格殷格翰全球癌症研究負責人Norbert Kraut博士說：“我們的泛KRAS抑制劑旨在靶向多種致癌性KRAS變體，包括主要的G12和G13癌蛋白。通過有效地靶向那些此前不易針對的常見KRAS突變等位基因，我們能夠為胃腸道與肺癌患者開發急需的全新治療方案。目前，這些患者的治療選擇非常有限。”
勃林格殷格翰高級副總裁、全球發現研究負責人Clive R. Wood博士說：“除了BI 1701963外，我們還有一個全面的KRAS研發計劃，旨在為所有KRAS基因突變型癌症患者開發治療方法。這項計劃是我們癌症治療戰略的一部分，我們希望實現癌細胞導向療法與免疫細胞導向療法的最佳組合。”
BI 1701963通過與SOS1結合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。對SOS1的選擇性抑制是一種治療概念，無論KRAS突變類型如何，均可實現KRAS阻斷。臨床前研究數據表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長（最常受影響的蛋白質殘基）。此外，這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細胞系具有選擇性。
在非臨床研究中，BI 1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響。基於雙重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌症得以控制。在Lupin的授權許可下，勃林格殷格翰將進一步針對BI 1701963與MEK抑制劑LNP3794組合療法進行開發。
令人更為欣喜的是，中國將參與BI 1701963的全球早期同步開發。勃林格殷格翰已啟動China Key項目，將中國全面納入各治療領域的全球早期臨床開發項目 （I期試驗和II期試驗）。今年4月勃林格殷格翰中國與上海東方醫院簽署戰略合作框架協議，雙方將以“始達-東方抗腫瘤新藥I期臨床試驗中心”為平臺，致力於開展國際抗腫瘤新藥的早期開發。東方醫院即將啟動BI 1701963的I期首次中國人體臨床試驗，這意味著中國將真正意義上參與BI 1701963的全球早期同步開發，探索適合中國癌症患者的劑量和適應症，加速其未來在國內上市的步伐。
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