文 | 貢曉麗

在迎戰阿爾茨海默病的征程上，中國一不小心趕超了美國。

10月23日，美國生物科技公司百健宣佈在研的阿爾茨海默病（AD）新藥有效，將於2020年初向FDA提出上市申請。這一峰迴路轉的歷史性消息，一經宣佈就讓百健公司的股價上漲超過30%。

令人意外的是，才過了十幾天，國家藥品監督管理局便於11月2日宣佈，有條件批准了上海綠谷製藥的甘露特鈉膠囊（GV-971商品名“九期一”）上市註冊申請，用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。

這一消息再次震驚了世界，但也引發了大量的懷疑和爭論，不少醫學專家表示，應對此抱以審慎樂觀的態度。

無藥可治的阿爾茨海默病

阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆症，這種神經系統退行性疾病，困擾著全世界超過5000萬患者。

有研究表明，到本世紀中葉，伴隨著全球範圍內的人口老齡化，阿爾茨海默病患者的總數很可能會突破1.5億。而每一位患者背後，都有一個個破碎的家庭，各國社會保障系統也因此不堪重負。

更讓人絕望的是，阿爾茨海默病至今無藥可治。

過去幾年，包括禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏在內的製藥巨頭，投資達數十億美元的多個單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗，AD新藥十年研發失敗率達99.6%。

目前廣泛應用的阿爾茨海默病藥物，效果僅限於改善症狀，並不能延緩疾病的發展，更不能治癒疾病。即便是這些 “治標不治本” 的藥物，也已經和我們久違了。上一個阿爾茨海默病藥物獲批上市，已經是2002年的事情了。

在九期一之前，全球獲批上市的AD藥物只有5項——即多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛複方製劑。

所以，AD新藥研發領域任何微小的突破都彌足珍貴，因為這意味著無數人的生命、尊嚴和希望。而對製藥業來說，這意味著資本市場上千億美金的流動，意味著全新的產業機會甚至是一整個產業的啟動。

國產創新藥本月投產下月開售

公開資料顯示，九期一是由中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊，堅持22年，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷製藥有限公司支持下持續努力研發成功的原創新藥。

該藥是以海洋褐藻提取物為原料，製備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是中國自主研發並擁有自主知識產權的創新藥，其研發曾得到國家“863計劃”、國家自然科學基金，國家“973計劃”、“重大新藥創制”國家科技重大專項等多個重磅項目的資助。

該藥主要發明人耿美玉介紹，臨床前作用機制表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎症，降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學依據。

共有1199例受試者參加了“九期一”的I、II、III期臨床試驗研究。其中III期臨床試驗，在全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。

中國科學院上海藥物研究所發佈的公告中指出，為期36周的III期臨床研究結果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p < 0.0001）。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。

上海綠谷製藥有限公司董事長呂松濤介紹，九期一將於11月7日投產，並於12月29日前鋪到全國的渠道。上海浦東張江已經提供40畝地用於產業化建設，新工廠今年內動工，如果建設三年能夠完成的話，這個工廠可以滿足每年200萬患者用藥量的生產、銷售。

藥理、臨床試驗引發諸多爭議

九期一獲批上市，堪稱歷史性的消息，而這種中國自主研發藥倘若真的能夠有效治療阿爾茨海默病，其研發團隊絕對配得上一個諾貝爾獎。

但是，九期一一出，卻引發諸多爭議。比如，九期一的藥理並不明確。

AD藥物之所以研發艱難，主要瓶頸就在於發病機制尚未明確，目前主流藥理機制假說主要有兩種，即β澱粉樣蛋白（Aβ）聚集和Tau蛋白纏結，在研項目均圍繞這兩種假說展開研究，百健公司計劃提交審批的Aducanumab也是基於β澱粉樣蛋白假說開發。

在綠谷製藥的官方微信號中，耿美玉在介紹該藥作用機制時表示，GV-971主要是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物異常增多，以減少外周及中樞炎症，最終降低β澱粉樣蛋白沉寂和Tau蛋白過度磷酸化，改善患者認知。

按照耿美玉的說法，GV-971同時佔據兩種假說，但其是如何通過抑制Tau蛋白過度磷酸化的機制發揮作用，始終未見公開學術內容。

所以，有人質疑，九期一能夠調控腸道的哪種細菌，調控通道是什麼，作用位點是什麼，其實都沒有說清楚。

另外，九期一III期臨床試驗的數據和週期同樣引發了質疑。

網友指出，認知功能量表（ADAS-Cog）是一個滿分為70分的試卷，2.54分的改善幅度並不算大。

醫學專家則表示，阿爾茨海默病是一個長期的發展過程，病因非常複雜，而九期一臨床試驗只有短短九個月，九個月的觀察還遠遠不夠，需要更多病人、更長時間的臨床應用，來觀察九期一的療效。

值得一提的是，百健的阿爾茨海默病新藥，III期臨床試驗先後持續了近四年，受試者超過3000名。

質疑背後是對中國製藥信心不足

不過，也有專家認為，公眾對九期一的懷疑，是經驗主義帶來的偏見。

浙江大學生命科學研究院教授王立銘就在微博中說，GV-971的臨床試驗結果和機制解釋讓許多業內人士感到懷疑，但此種懷疑多出於直覺和情緒，而非數據，因為目前披露的試驗數據仍然不多。

這種直覺和情緒，往小處說，是發自對上海綠谷製藥的不信任。

畢竟，這家公司有段黑歷史，曾經把保健品中華靈芝寶（後更名雙靈固本散）當成“抗癌神藥”來宣傳。

2002年和2008年，南方週末和中央電視臺《每週質量報告》分別以《“中華靈芝寶”還要騙多久？》和《揭秘“綠谷”騙局》為題報道該產品，稱其虛假宣傳。

往大處說，公眾對中國製藥產業也沒什麼信心，對國產新藥的橫空出世更是毫無心理準備。

有人說，中國製藥產業與世界先進水平的差距，比集成電路產業還大的多，這個評價其實很客觀。

2018年全球藥物銷售額Top100的藥物，沒有一款由中國藥企研發。

塔夫茨藥物開發研究中心數據顯示，開發一款新藥的平均成本約為26億美元，而上海綠谷製藥一年的營收規模也不過7億美元。

目前，中國擁有4700家制藥公司，行業集中度低、整體利潤率低，公司沒有資本，也沒有意願“燒錢”開發新藥，所以仿製藥比例高達96%，而且仿得大多還是中低端藥。

在PharmExec（美國製藥經理人雜誌）公佈的2019年全球製藥企業TOP50榜單上，中國生物製藥和恆瑞醫藥首次代表中國上榜，但無論是處方藥全球銷售收入，還是研發費用，都和TOP10的製藥巨頭有10倍以上的差距。

九期一怎麼樣還得看實際療效

所以，王立銘認為，質疑九期一是自然的，但自然不代表就是對的。

“人類歷史上，我們吃理當如此的虧也吃得足夠多了……比如屠呦呦搞出來的青蒿素，放在時代背景下其實也可以讓人疑竇叢生。你一個博士學位都沒有的實驗員，從一千多年前一本充滿巫術的醫書裡得到靈感，然後就找到了一個抗瘧神藥？但是真的就是真的，青蒿素經受了所有嚴苛的臨床檢驗，今天已經是造福世界的神藥。但是更有意思的問題在於，即便你擁有今天所有後驗的知識，穿越回1960年代，你就能拍胸脯說青蒿素就是神藥嗎？不能啊。”

王立銘在微博長文中繼續寫道，“我也沒有更多的數據，可以支持我站出來支持它（九期一）的可靠性。畢竟目前我們從公開渠道能掌握的，就是GV-971三期臨床的一些關鍵數據（而不是全部數據），還有一篇小鼠模型研究的學術論文。我會寧願進一步等待更多的數據披露，再給出判斷不遲。對我自己來說，我承認我自己還是有懷疑的，但是真實世界給出什麼結果我都可以接受。”

值得一提的是，九期一雖然已獲批上市，但也有附帶條件，國家藥監局要求申請人上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。

“通俗地說，能賣，但是需要在一段時間內做更多的研究，提交更多的數據，讓藥監局再判斷這個藥物到底靠譜不靠譜。”王立銘寫道，“這不失為一個比較平衡風險和收益的決定。”