抗AD新藥上市引發轟動，青島為中國“藍色藥庫”再添新成果
大眾網·海報新聞11月5日訊連日來，抗阿爾茨海默症新藥獲批上市的消息，在“朋友圈”刷屏：甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）可用於輕度至中度阿爾茨海默症（以下簡稱“AD”），改善患者認知功能。該藥由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷製藥有限公司聯合研發，填補了17年來抗AD領域無新藥上市的空白！從PSS（藻酸雙酯鈉）到GV-971，我國兩個知名海洋創新藥，都從青島發端。青島是海洋科研的重鎮，更是抗阿爾茨海默症新藥的源頭和故鄉。
2018年6月12日，習近平總書記視察青島，管華詩在向總書記彙報海洋藥物研發情況時說：“打造中國的‘藍色藥庫’，這是我的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”當管華詩介紹到治療阿爾茨海默症海洋新藥GV-971（以下簡稱“971”）的研發進度時，總書記還關切地問到效果怎麼樣。
2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！
2019年11月2日，“971”獲批上市！
自此，中國的“藍色藥庫”中，又多了一顆最為璀璨的明珠！
追逐“海濟蒼生”夢想 “意外”結緣褐藻膠
抗阿爾茨海默症新藥上市之所以能引起這麼大的轟動效應，是因為阿爾茨海默症不僅僅是一種疾病，它還是一個社會問題。
AD被稱作是“大腦的橡皮擦”，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等就會像是被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去，因此它是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之後，老年人致殘、致死的第三大疾病。如果有一天，我們老去的父母不明原因地變得不會吃飯、不會說話、大小便失禁、不認得回家的路，甚至不認識自己的兒女了，我們和他們，被疾病生生割裂在兩個世界裡，該是多麼讓人痛心而無奈的一件事。熱門電視劇《都挺好》裡的蘇大強，就是一個活生生的例子。
有關資料顯示，2018年全球有近5000萬AD患者，到2050年預計將增加至1.52億人。而中國是AD重災區，目前全國就有1000萬名患者。無數患者遭受病痛的同時，無數個家庭也被拖垮。
然而，自發現阿爾茨海默症100多年來，全球用於臨床治療的藥物只有5款，但是均為症狀改善藥物，既不能減輕AD的病理變化，也不能延緩疾病的病程進展。全球各大製藥公司在過去的20多年裡，相繼投入數千億美元研發新的AD治療藥物，320餘個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。
中國海洋大學管華詩院士團隊，一直追逐著“海濟蒼生”的夢想，渴望用科學的力量，從浩瀚的大海獲取資源，造福人類。從1997年始，管華詩院士率領的團隊孜孜以求，原創性地提出、發現並證實了971先導物在治療AD中的價值，並對其開展了藥學、藥效學、安全性評價等系統的成藥性研究工作。
如果說亞歷山大·弗萊明發現青黴素，瑪麗·居里發現鐳都有一定的偶然性，那麼管華詩走上研發海洋新藥“971”也有點“意外”。這個“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結緣。用他自己的話說，這是一個“自然而然的科學發現過程”。1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現了：每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產品因為數量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產業的發展。管華詩及時捕捉到這一信息，於1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，此課題中有兩項成果獲得1978年科技大會獎併成功產業化。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研製了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇製劑。
在做硫酸鋇製劑工藝實驗的過程中，為了降低製劑的粘稠度，他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨後粘結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研製成防治心腦血管病的新藥？意外的發現和設想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界，開始了海洋藥物的研究。
1985年8月，管華詩團隊研製的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛生廳組織的專家鑑定，並作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研製了PSS的二代產品甘糖酯。
甘糖酯的基礎原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進行了系統深入研究，管華詩團隊於八十年代既將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，並於1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。後經深度開發，“871”於1995年開發為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發成為抗尿路結石抑制劑。
上世紀80年代中後期，國際上對阿爾茨海默病的病理學研究，陸續取得里程碑式的成果，得到了學界的高度重視，如1984年β-澱粉樣蛋白和1986年Tau蛋白這兩個病理機制的發現，將該研究引向高潮，同時也將管華詩院士團隊的研究方向和興趣引入這個領域。基於團隊多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎以及對褐藻寡糖的結構特點及活性研究的啟示，並依據大量文獻報道、科技信息和一系列化學、生物學篩選試驗結果，1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究。“971”名稱來源，還原和反映了“971”發現過程。
“糖”研究成果的啟迪帶來階段性成功
眾所周知，糖與蛋白質、核酸一起並稱為生命三大物質。早期人們對糖的認識只限於它可以做為能源提供物質，以及細胞與組織的結構支撐物質。20世紀中葉，隨著糖及其複合物的分離純化和結構分析技術的進步，糖的結構複雜性及其生物活性多樣性引起人們極大的注意。後經多學科幾十年的科學探索，對糖的作用和重要性有了嶄新的認識，對糖的新認識核心是：糖類化合物是一種活性廣泛的物質，不同結構的糖類分子具有不同的生物學功能，是生命體內重要的信息物質，它幾乎參與了生命的全過程。
大量的糖化學、糖生物學、糖工程學等等相關報道，大量的相關研究成果，啟發著管華詩研究團隊的“971”研發工作。早在20世紀60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由於海洋生物採樣困難，分離和生物試驗工序繁雜，導致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現實”的疑問。發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰。
經過反覆的理性藥物設計、藉助特定修飾手段，對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著，對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項指標顯示不符合要求，“971”的研發就前功盡棄。管華詩說，漫長的研究過程其實是對“初心”的檢驗，一切藥物研發都是為了促進人類健康，一旦藥物廣泛使用於人體，那時再發現問題，將造成難以挽回的後果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術基礎。
在研究過程中，值得提出的是，中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委託下，首次用“971”施治東莨菪鹼所致的大鼠痴呆，結果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為製備預防因東莨菪鹼所致痴呆藥物的應用”；在以後幾年中，又申請了近10項國內專利並陸續授權，並申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內的20餘個國家或地區的專利授權。2006年，經國家食品藥品監督管理局批准，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。
階段性成功引發了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考。“人類的健康源於人的整體性，人體本身就是一個極其複雜的有機系統，越是多病因、疑難、複雜的病，越需要複雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”2010年，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特徵寡糖的製備技術（糖庫構建）與應用開發”，獲得2009年度國家技術發明一等獎。
過去轉化渠道“不暢” 海洋科研成果外嫁引深思
懂藥的人都知道，新藥研發是週期長、投入大、風險高的技術創新領域，先導物的發現、優化和候選藥物的確定，是創新藥物的基礎。
從這一點來說，海大管華詩院士團隊對GV-971的誕生，功不可沒。
當年，GV-971主要發明人耿美玉從日本留學歸來，加入管華詩院士團隊，GV-971是他們課題組獲得的第一個抗AD活性分子。2006年，耿美玉通過中科院“百人計劃”加盟上海藥物所，也把GV-971的相關研究結果帶走了。2009年，綠谷製藥獲得GV-971全球開發許可權。2014年，啟動GV-971臨床三期研究。
通俗地說，GV-971誕生於青島，輾轉在上海長大，最終實現上市。其實不僅僅是GV-971，近年來青島海洋科技創新成果“外嫁”的案例還有中科院海洋所的創新成果“水母活性肽與蜇傷解毒劑”，這個成果最終以1050萬元的轉讓費落戶上海。
值得自豪的是，山東半島、遼東半島等發達的海水養殖地區，主要的技術支撐都來自青島的科研單位，海大、中科院海洋所、海洋一所、黃海水產研究所、青島海地所等高校院所的成果遍地開花。
牆內開花牆外香，海洋科研成果“外嫁”，令青島人唏噓尷尬。過去，青島本土缺乏科技成果承接能力，這是不爭的事實。包括青島海洋生物醫藥研究院與正大製藥、黃海製藥等企業都有合作，但這些企業的投資都徘徊在幾千萬元的規模，距離南方先進城市某些藥企每年超過10億元的“大手筆”，顯得捉襟見肘。青島海洋科技成果遠走他鄉，也是不得已而為之。“海濟蒼生”，只要把海洋科研成果儘快轉化，就是市場對青島海洋科技創新的高度認可。
前不久，正在創建全球海洋中心城市的深圳向青島伸出橄欖枝，邀請海大與深圳共建中國海洋大學深圳研究院。海大所承載的時代使命，不僅僅是青島的海大，更是中國的海大。
中國海洋大學冠之以“中國”的名號，就應該有海納百川的胸懷，讓自己的海洋創新成果造福全國、造福人類。而青島，更應該有這樣的胸懷，放眼全國、傲視全球，成為踐行海洋強國戰略的重要城市，成為全國甚至全球海洋科研成果的孵化要地。
尋求“合夥人” “高校-科研院所-企業”協同攻關
化合物發明專利的成功申請，並不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁複的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默症患者的“971”能否達到預期的效果呢？
此時，由於科研資金所限，這一研究項目開始在全球範圍內尋求“合夥人”。2009年，美國Sinova公司以8100萬美元（合同額）獲得了“971”全球實施許可選擇權。之後，上海綠谷製藥有限公司又以高價買回“971”的國內獨佔許可實施，並與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床後，由於所需資金數額巨大，上海綠谷製藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。其間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥註冊過程中的權利義務。
“泰山不讓土壤，故能成其大；河海不擇細流，故能就其深。”想要成功研發治療阿爾茨海默症的新藥，絕非易事，只有與多家單位協同攻關，方能“成其大”。為了“971”的成功，大家凝心聚力研究問題，攻關關鍵技術。
管華詩說，新藥創制是一個複雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷製藥聯合研製的海洋新藥，是三家單位通力合作、協同創新的結果，是“高校-科研院所-企業”協同攻關、合作共贏的典範。其中，中國海洋大學是“971”的原始創新發現並將其推向臨床研究的原研單位；中科院上海藥物所和上海綠谷製藥在臨床研究開發方面均發揮了各自優勢、作出了突出貢獻。這對於構建完善我國原創性新藥創制工作從發現、研發到未來上市的協同創新機制，具有較強的示範意義。
青島海洋生物醫藥成果“井噴” 抗腫瘤藥物BG136或為下一個“引爆點”
作為全國的海洋科研重鎮，青島在海洋人才和海洋科研方面，有著獨特的優勢。涉海院士佔全國的三分之一，高端海洋人才佔全國40%，擁有國家重點建設的唯一一所綜合性海洋大學，擁有全國唯一試點運行的海洋試點國家實驗室，這些豐富的資源優勢，是青島擔當海洋科技創新策源地的底氣，也應當是青島發展海洋產業的依託。把人才優勢、技術優勢轉化為產業優勢，是青島一直在思索的時代命題。
2013年7月，以“國家海洋藥物工程技術研究中心”為基礎的青島海洋生物醫藥研究院股份有限公司註冊成立，就是一次大膽的突破與創新。2016年4月，海大、市科技局和嶗山區共建成立了研究院事業法人實體。研究院採取“二元化”的法人治理模式，按照現代企業制度管理運行，向中國“藍色藥庫”發起衝擊。
“我們進行了打通‘科學→技術→工程→產業’科技鏈條瓶頸的嘗試與探索，融合了事業、企業兩類實體，三五年後你再看看，青島的海洋醫藥產業一定會出現一個新的景象！”管華詩院士70多歲的時候下海當創客，豪言壯語擲地有聲。
據瞭解，青島海洋生物醫藥研究院依託海洋試點國家實驗室的海洋創新藥物篩選平臺，目前已經完成了170餘個美國FDA批准的腫瘤藥物靶點對海洋化合物數據庫的精確篩選，發現1000餘個具有開發前景的抗腫瘤藥物苗頭分子，經過有機合成、生物實測、藥理藥效分析和臨床前試驗，發現了諸多可開發為海洋藥物的先導化合物，篩選準確率有望躍升到70%以上。
透露一個讓人欣喜的消息，海洋抗腫瘤藥物BG136，就是最有希望成為下一個“引爆點”的海洋創新藥，已經進入申請臨床准入攻堅階段。
今年以來，中央把對青島的期許轉化為國家戰略的疊加，上合示範區、山東自貿試驗區等國之重任，無一例外都有“海洋”的篇章。站上了開放發展新風口的青島，正在謀劃著“海洋”新篇，要從海洋創新的策源地進階成為現代科技和新興產業的“新戰場”。
建設國際海洋名城，青島將把自己的海洋優勢，放大到世界的舞臺之上，在科研和產業雙輪驅動之下，奏響更恢弘的藍色華章。
支持“藍色藥庫”開發 青島最高獎勵3000萬元
今年6月，青島市出臺《支持“藍色藥庫”開發計劃的實施意見》，提出青島要建成國內領先的海洋生物醫藥科技創新中心和產業基地。這是國內首個專門針對海洋藥物創新研發及產業化的政策文件。
根據《實施意見》，青島將以推進“藍色藥庫”開發計劃為主線，以強化工程化開發為抓手,加快團隊建設、資源集聚、平臺構築、研產合作步伐，著力構建集“技術-工程-產業”為一體的研產體系。目標是到2021年，組建由2-3位國內外院士、4-6位傑出青年領銜的200餘人的海洋藥物研發隊伍；力爭15個研發成果進入候選藥物階段，3-4個新藥進入臨床研究階段，1-2個新藥實現產業化，15個海洋大健康系列產品形成良好的市場品牌效應，力爭實現銷售收入百億元以上。
青島將對海洋藥物研發機構與本地企業合作或落戶我市的海洋創新藥物合作項目，按照實際到位資金給予1∶1配套、最高不超過3000萬元的獎勵；對海洋藥物研發機構即將進入臨床研究落戶我市的海洋候選藥物，按評價機構開展安全、藥效、藥理等試驗發生的費用給予50%、最高不超過800萬元的補助。
同時，青島將支持相關平臺建設。如對約8000平方米的青島海洋生物醫藥研究院新增藥物合成平臺裝修改造、配套設備購置給予4000萬元補助；對約6000平方米的中國海洋大學向教育部申請立項、新建的動物實驗中心，視進度給予立項和基礎設施、設備購置等方面支持；支持青島海洋生物醫藥研究院開展海洋生物醫藥創新中心二期建設試點。
（大眾網·海報新聞綜合大眾日報客戶端、青島日報、青島早報相關報道 稿件統籌：王樂雙）
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