出身富豪
東漢末年，宦官專權，橫徵暴斂，豪族大地主瘋狂兼併土地，農民大量逃亡，成為流民。在這民不聊生的情況下，公元184年（中平元年）爆發了黃巾起義，東漢王朝受到毀滅性的打擊。東漢王朝在鎮壓農民起義的過程中，各地封建割據勢力不斷擴大，群雄四起，天下大亂。此時的魯肅不僅不治家事，相反大量施捨錢財，賣出土地，以賙濟窮困，結交賢者。為此，深受鄉民擁戴。
當時周瑜任居巢長，聞魯肅之名，帶數百人來拜訪，請他資助一些糧食。當時，魯肅家裡有兩個圓形大糧倉，每倉裝有三千斛米，周瑜剛說出借糧之意，魯肅毫不猶豫，立即手指其中一倉，贈給了他。經此一事，周瑜確信魯肅是與眾不同的人物，主動與他相交，兩人建立了如同春秋時公孫僑和季札那樣牢不可破的朋友關係。
當群雄相互爭奪的混戰將要擴展到魯肅家鄉時，為了避害，魯肅舉家遷居東城。當時的東城，為袁術的轄地。袁術聞其名，請他出任東城長。但魯肅發現袁術部下法度廢弛，不足與成大事，率百餘人南遷到居巢投奔周瑜。南遷時，他讓老弱之人在前，自率敏捷強悍的青年在後。袁術得知魯肅遷居，急速趕來阻攔。魯肅排開精壯人等，張弓搭箭，對追兵說：“你們都是男子漢，應該明白大勢。方今天下紛紛離亂，有功，得不到賞賜，無功，也受不到責罰，為何要逼迫我呢？”說著，命人將盾牌立在地上，遠遠開弓射去，箭把盾牌都射穿了。追兵一方面覺得魯肅的話有道理，一方面估計憑自己的力量也奈何不得他，只好退回。魯肅順利到達居巢。
不久，周瑜東渡長江，投奔孫策，魯肅與他同行，把家留在了曲阿。見到孫策後，孫策很賞識魯肅。後來，魯肅的祖母去世，他回東城去辦理喪事。
劉子揚是魯肅的好友，寫信給他，信中說：“當今天下豪傑蜂起，憑你的資質才幹，尤其適宜於當今社會形勢。你還是趕快回去接走老母親，不可滯留東城。現今鄭寶這個人，在巢湖擁有一萬多兵眾，佔據富饒的地區，廬江郡許多人都前往依附他，何況我們這些人。看他的趨勢，還會廣聚更多的人眾，機不可失，你應該速去那兒。”
魯肅同意了劉子揚的意見，安葬完祖母，返回曲阿，當即整頓行裝，欲投奔鄭寶。正巧周瑜已經把魯肅的母親接到了吳郡，魯肅去見他，把劉子揚的建議和自己的打算都對他說了。時孫策已經去世，孫權仍住在吳郡。周瑜勸魯肅留下來，他說：“過去馬援答覆光武帝說過，‘當今時勢，不僅君主可以選臣下，臣下也可以選擇君主’。如今孫權親信賢人智士，接納奇才異能，況且我聽說古代哲人的神秘論證，接承天命替代劉氏者，必定起於東南，推算曆數觀察形勢，最終會造建起帝王基業，與天命相符合，也正在東南。現在正是有識有志之士歸附英傑的時代。我正領悟到這個道理，你不必把劉子揚的話當作一回事。”
投奔東吳
魯肅從其言。周瑜馬上向孫權推薦魯肅，說他有才幹，可為輔佐之臣。並且建議孫權應該多方蒐羅魯肅這樣的人才，以成就大業，不能讓他們流散外地。
孫權立即約見魯肅，與其交談，非常高興。等在場賓客起身退出時，魯肅也告辭而出。但不一會兒，魯肅又被孫權悄悄領了回來，合榻對飲。孫權對魯肅說：“當今漢室如大廈即傾，四方紛亂不已，我繼承父兄創立的基業，企望建成齊桓、晉文那樣的功業。既然您惠顧於我，請問有何良策助我成功？”魯肅回答說：“過去漢高祖耿耿忠心想尊崇義帝而最後無成，這是因為項羽加害義帝。如今曹操，猶如過去項羽，將軍您怎麼可能成為齊桓公、晉文公呢？以魯肅私見，漢朝廷已不可復興，曹操也不可一下子就能除掉。為將軍考慮，只有鼎足江東，以觀天下變幻形勢。天下局勢如此，據有一方自然也不會招來嫌猜忌恨。為什麼呢？因為北方正是多事之秋。您正好趁這種變局，剿除黃祖，進伐劉表，盡力佔有長江以南全部地方，然後稱帝建號以便進而奪取天下，這有同漢高祖建立大業啊！”孫權又說：“我如今盡一方之力，只是希望輔佐漢室而已，你所說的非我所能及。”
張昭認為魯肅不夠謙虛，多次非議、詆譭他，說他年少粗疏，不可重用。孫權卻對魯肅另眼相看，非常器重。他厚賜魯肅，使魯家的富有程度達到了舊時的水平。
魯肅盡力輔佐孫權，每遇大事，他都參贊謀劃，且思深慮遠，有過人之明。
合縱抗曹
公元208年（建安十三年），孫權命甘寧西攻江夏，斬太守黃祖，進而準備奪取荊州。
曹操本無暇南顧，如今見孫權攻取江夏，唯恐其攻取荊州，養成羽翼。於是在七月份開始南征，集結大軍於南陽。
同年八月，劉表病死。魯肅向孫權進言：“荊楚之地與我們江東鄰接，順水而往可達北方，外連江、漢，內隔山陵，有如金城堅固，沃野萬里，士民富足，如果佔有這塊地盤，就是打下了建立帝王之業的基礎。如今劉表剛剛去世，兩個兒子素來不和，軍中的將領也由此分為兩派。加之劉備是天下梟雄，與曹操存在矛盾，寄身在劉表那裡，劉表嫉妒他的才能而不敢重用。如果劉備與劉表的兒子們協力同心，上下合力，我們則應該安撫他們，與他們結盟友好；如果他們之間離心離德，我們就應另作打算，以成就自己的大事。我請求奉命前往荊州向劉表的兒子們弔唁，並慰勞他們軍隊中的將領，以及勸說劉備安撫劉表的部下，同心一意，共同對付曹操，劉備一定樂於從命。如果這件事處理得好，則天下就可以平定了。現在如不速去荊州，恐怕讓曹操趕做在前面了。”說完，魯肅提出代表孫權去荊州弔喪，瞭解情況。孫權批准了他的請求。
魯肅剛到夏口，聞曹操已向荊州進兵。魯肅日夜兼程，等他到了南郡，劉表的兒子劉琮已經獻出荊州降曹，劉備準備南撤渡江。魯肅當機立斷，去找劉備。在當陽長阪（今湖北當陽境內），魯肅與劉備相遇。魯肅說明了孫權派自己來的使命，然後和劉備共論天下形勢，並問劉備準備到哪裡去。劉備說想去投奔蒼梧太守吳巨。魯肅說吳巨是個沒有作為的庸人，勸劉備不要去依靠他。接著，詳細述說孫權的情況和江東的實力，勸劉備與孫權聯合，共拒曹操。劉備聽了魯肅的分析，決定併力抗曹。這時諸葛亮正跟隨著劉備，魯肅對諸葛亮說“我是你哥哥的朋友”，兩人當即結下交情。劉備率部進駐夏口（今湖北漢口），派諸葛亮隨魯肅去柴桑（今江西九江西南）會見孫權。
孫權得知曹操準備渡江東侵，召集眾位將領商議，將領們都勸孫權降曹。唯魯肅不發一言。
孫權起身入廁，魯肅跟到屋簷之下。孫權知他要單獨表述意見，就拉著他的手說：“你想說什麼？”魯肅回答說：“剛才觀察眾人議論，都是想讓您失誤，不足以與他們共謀大事。當今我魯肅可以迎接曹操，對於將軍來說卻不能。為什麼這麼講？如今我迎降曹操，曹操理當送我回到故鄉，品評我的聲名地位，總還能做個小官，乘牛車，有隨從，交遊士大夫，慢慢升遷上去，也少不了做個州郡長官。而將軍您迎降曹操，將把您作如何安置呢？希望您早定大計，再莫聽取眾人的議論。”孫權聽完，嘆息道：“這些人的主張，深深讓我失望，現在你闡明長遠大計，正與我的想法一致，這是上天將你賜給我啊！”
此時周瑜正在外地，魯肅勸孫權將他召回。周瑜歸來，更堅定了孫權的抗曹決心。孫權授權周瑜，讓他主持戰事，任命魯肅為贊軍校尉，幫助周瑜運謀劃策。終於在赤壁大敗曹軍。
大戰結束，魯肅先行歸來。孫權聚集眾將，大張旗鼓地迎接他。魯肅進殿拜見孫權，孫權起身向他示敬，並對他說：“子敬，我扶鞍下馬迎接你，足以表彰你的功勞吧？”魯肅趨前幾步，搖頭說：“未能夠。”眾人聞之，無不愕然。魯肅就座後，才徐徐舉鞭說：“我希望至尊的威德遍及四海、總括九州，完成帝王大業，再用軟輪小轎車召見我，這才算顯揚我。”孫權聽後，撫掌大笑。此後愈加倚重魯肅，把他稱作自己的鄧禹。
赤壁戰後，劉備派人謁見孫權，請求借荊州。呂範等將領勸孫權扣留劉備，周瑜在外地，也上疏陳說此意。唯魯肅從全局考慮，勸孫權把荊州借給劉備，以孫劉聯合，共同抗曹。魯肅說：“您（孫權）固然神武蓋世，但曹操的勢力太大了。我們剛剛佔有荊州，恩德信義尚未廣行於民眾。如果把荊州借給劉備，讓他去安撫百姓，實是上策。因為這樣一來，曹操多了一個敵人，我們多了一個朋友。”孫權同意了魯肅的主張。曹操聞孫權借荊州給劉備的消息時，正在寫信，震驚之下，落筆於地。
周瑜病危，寫信給孫權，推薦魯肅代替自己。信中說：“當今天下，正值混亂多事，這正是我日夜憂心的事，願陛下預先考慮尚未發生的事，然後才想到安逸享受。現在既然與曹操作對，劉備近在公安，邊境附近的百姓尚未歸附，應當用良將前往駐守鎮撫。魯肅的智謀才略足以勝任，請求起用他來接替我。我死之日，也就沒有牽掛的事了。”孫權採納了周瑜的建議，當即任命魯肅為奮武校尉，接替周瑜統領部隊。周瑜私屬部隊四千多人，以及原來的奉邑四縣，全都轉歸魯肅所有。魯肅開始時駐守江陵，後移兵下駐陸口。威望恩義，大行於眾，部屬增加萬餘人，被任命為漢昌太守、偏將軍。
公元214年（建安十九年），隨孫權攻破皖城，改任橫江將軍。
在此之前，益州牧劉璋法度綱紀頹敗廢弛，周瑜、甘寧等人曾勸孫權藉機攻取蜀地。孫權就此事徵詢劉備的意見，劉備心中有自己的打算，假意對孫權說：“我與劉璋託名為皇族後裔，希望藉助先人英靈，以匡救漢室。如今劉璋得罪了大家，我獨自心內驚懼不安，不敢聽說攻取蜀地的話語，希望您對他實行寬恕。如果這個請求沒有得到答覆，我當披散頭髮歸隱山林。”孫權答應了劉備的請求。然而，後來劉備卻向西進軍，圖謀吞併劉璋，留關羽鎮守荊州。孫權明白劉備的意圖後，勃然大怒，罵道：““狡猾的東西竟敢耍弄詐術！”對劉備深為不滿。
單刀赴會
這時魯肅與關羽鄰界統兵，疆土犬牙交錯，多次發生摩擦。魯肅顧全大局，總是以友好的姿態安撫雙方。
劉備平定益州，孫權請劉備歸還荊州中的長沙、零陵、桂陽三郡。劉備不肯。孫權派呂蒙率軍進取，長沙、桂陽二郡望風歸附，唯有零陵太守郝普堅守不降。劉備得知，親自引兵五萬從成都趕回公安坐鎮，派關羽率軍三萬爭奪三郡。孫權也從秣陵進駐陸口，派魯肅率領一萬人屯守益陽，和關羽對抗。
魯肅為了大局，邀請關羽相見，提出各自將兵馬布置在百步以外，只有將軍們各帶單刀赴會。魯肅做出決定後，他部下將領怕出變故，勸魯肅不要輕蹈險地。魯肅毫無畏懼，他說：“事到今日，應該把話說清。劉備辜負國家，是非尚未論定。關羽又能怎麼樣呢？”毅然赴會。
魯肅動漫遊戲形象
會上，魯肅數次指責關羽：“我們江東真心誠意將土地借給你們，是因為你們兵敗遠方而來，無有立足之地。現在已經得到益州，既然沒有奉還荊州意思，那麼就只求你們歸還三郡，而你們還不從命。”魯肅話音未落，荊州方面的一將說：“說到土地，只有仁德之人才能佔有，哪來一家永遠佔住不放的道理！”魯肅當即大聲喝叱，辭色嚴厲。關羽此時也操刀而起，對那人說道：“這些自然是國家大事，他知道什麼！”用眼光示意那人離去。
單刀會沒有結果，雙方僵持不下，戰爭一觸即發。時曹操進攻漢中，劉備害怕失去益州，派人跟孫權講和。雙方議定，以湘水為界，平分荊州。江夏、長沙、桂陽三郡屬孫權，南郡、武陵、零陵三郡屬劉備。孫、劉休兵罷戰。
去世
公元217年（建安二十二年），魯肅病逝，享年四十六歲。孫權親為舉辦喪事，並參加了他的葬禮。諸葛亮也為他舉哀。 孫權始終不忘魯肅在東吳政權創立過程中所起的重要作用。在他稱帝登壇祭天時，他對公卿們說：“昔魯子敬嘗道此，可謂明於事勢矣。”魯肅遺腹子魯淑長大後，歷任昭武將軍、都亭侯、武昌督、假節、夏口督，他治軍嚴整， 有才幹，於274年病逝，由其子魯睦承襲爵位並統領兵馬。
墓址
魯肅為臨淮郡東城縣人，《史記》“東城”下的古注：《集解》《漢書音義》曰：“縣名，屬臨淮。”《正義》《括地誌》雲：“東城縣故城在濠州定遠縣東南五十里。《地理志》雲：東城縣屬九江郡。”從這裡看出，東城是縣，它的故城在定遠縣東南五十里。其實，這個“故城”就是東城縣的城堡，縣治所在地，說通俗一點，就是東城縣縣府所在地。作為詞語，東城有兩個意思：其一，東城縣；其二，東城縣的縣城。
一、湖南省岳陽市墓址：
魯肅於公元217年卒於岳陽，岳陽是魯肅生前鎮守的城池，岳陽樓最早即是魯肅的閱兵臺，岳陽魯肅墓位於岳陽市岳陽樓以東約500米處。墳堆聳立如丘，高8米，直徑32米，佔地面積為800平方米，周圍砌有石欄杆。顯得肅穆莊重，使人肅然起敬。
公元215年，魯肅率重兵屯守巴丘（岳陽）。公元217年因病卒於任上，年僅46歲。魯肅在陸口和巴丘的六、七年間，始終維護孫劉聯盟，迫使曹軍不敢南征，充分顯示了他的軍事才能和聰明才智。因此晉人陳壽在《三國志·吳志》中稱讚魯肅任職荊州時“威恩大行”。岳陽這一帶自古尊他為“賢人”，岳陽舊祀六賢，其中一個便是祀的魯肅；嶽州人修了魯肅墓，建了魯肅將軍廟（已毀），崇拜至深。
清朝同治和光緒年間的《巴陵縣誌》均有魯肅墓的記載。光緒十五年（公元1889年），巴陵知縣周至德對墓陵進行過一次修葺。1915年，北洋軍閥曹錕來岳陽時，又修整了一次，重刻了墓銘。墓碑兩側的石柱上刻著一副對聯：“扶帝燭曹奸，所見在荀彧上；侍吳親漢胄，此心與武侯同。”墓頂上有一小亭，亭中堅一石碑，碑上刻著曹錕撰寫的銘文：“距今1698年，漢建安二十二年，東吳水上將軍魯肅卒於斯，巴陵人思其德而葬之於斯。餘在岳陽，過其冢下，想見其為人，為之徘徊留連不去。舊冢有亭，褻不容人，餘從而修葺之，而為之銘曰：公德於斯，卒於斯，而葬之於斯。嗚呼，公足以千古！”這就是四十年前人們所見到的魯肅陵墓。後來亭毀碑失，只存墓壟。1984年，岳陽市按原貌進行重修。1956年被列為湖南省文物保護單位。
二、湖北省武漢市魯肅墓：
武漢漢陽龜山古稱大別山，後因紀念魯肅改為魯山，到明朝才改成如今的名字。魯肅墓原位於龜山南麓，1955年因修建長江大橋而遷至山腰的鼎園。
三、江蘇省鎮江市魯肅墓：
此墓位於鎮江市北固山，但由於戰亂，原墓地已經不知所蹤，如今位於北固山上的魯肅墓是近代所立，與東吳猛將太史慈墓相毗鄰。
在鎮江東郊大學山上（原鎮江一中，現外國語學校校園內）有一魯肅墓，大學士山因魯肅而得名。此墓為魯肅的衣冠墓。 墓碑正面寫：三國東吳魯肅墓舊址紀念碑記。背面寫：魯肅墓，據郡志稱：在城東大學山直指庵後。即今本校南山北側。清乾隆間，鎮江著名詩人鮑皋展拜魯墓時，曾有詩云：“破虜封何在？巍然魯大夫。霸圖更代有，長者至今無。日暮煙平塹，江春酒滿壺。指囷猶可作，差免哭窮途。”魯大夫嘉行高誼，詩可概見。墓前原有“後漢東吳魯大夫墓”碑石一座，解放初期尚存，後校園屢經變革，墓及碑石俱漸次湮沒。癸酉（1993年）秋，市文管會為集中三國景點，移建墓址於北固山麓，致使魯墓原址蕩然無所指認。為弘揚民族文化，保存歷史原貌，以愛國主義和傳統美德教育莘莘學子，特於魯肅墓舊址鐫石立碑以示紀念。一九九四年七月，楊積慶撰，鎮江第一中學立鎮江還有一處傳說為魯肅墓。根據解放後的新發掘以及清康熙、光緒年間的地方誌記載，魯肅墓在諫壁苦竹村的小瀆山（今新區大港新竹村）。該村村民王瑞祥發現了魯肅墓的墓碑，經考古人鑑定，此碑為民國初年所立。魯肅墓位於小瀆山方竹裡竹園，背依青龍山，橫枕萬里長江，面對鳳凰山，是有山有水有龍有鳳的風水寶地，清咸豐以前諫壁附近的小山，都遍佈樹木和山竹，風景宜人，是葬墓的理想地帶。
文學形象
在小說《三國演義》中，魯肅是以一個老實人的形象出現，孫權繼位後為周瑜推薦，仕於孫權，為孫權謀劃戰略，深受器重。赤壁之戰時，魯肅力主抗曹，出使聯合劉備，並協助諸葛亮、周瑜說服孫權。魯肅為人忠厚老實，不忍周瑜陷害諸葛亮，多次協助諸葛亮脫險。赤壁戰後，魯肅在諸葛亮的設計下，成為保人，將荊州“借”予劉備，此後多次討要不成，處於兩難的境地。周瑜去世後，魯肅代周瑜成為水軍都督，數年後病逝。
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