柏柏 醫麥客認證寫手
已完成83篇創作 關注
2020-01-02（來源：Bioworld）
慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD) 是一種非常罕見的、危及生命的原發性免疫缺陷症（發病率為1/20萬）, 其最常見的類型是X連鎖慢性肉芽腫病（X-CGD，佔比為60%-65%），少數為常染色體隱性遺傳慢性肉芽腫病（CGD）。
主要臨床症狀為：幼年發病（多在2歲以內，少數可晚至10歲以後），常以反覆發作致命性細菌或真菌感染為突出表現。感染主要發生在淋巴結、皮下組織、肺、肝和胃腸道等，過度的炎症反應逐漸形成肉芽腫，導致腸炎、生殖道阻塞和傷口長期不愈等。
該疾病的患者常有家族史，父母多為近親結婚。X連鎖慢性肉芽腫病多影響男性，女性通常為突變基因攜帶者。
X連鎖慢性肉芽腫病是由CYBB基因突變引起，該基因編碼gp91phox蛋白，這是NADPH氧化酶複合物中的一個重要組成部分，是產生超氧化物以及有效殺死攝入微生物的呼吸爆發（respiratory burst，指中性粒細胞被激活時，耗氧量顯著增加，所攝取的氧大部分被細胞內NADPH、NADH氧化酶作用而產生大量自由基的過程）所必需。由於CYBB基因突變，導致包括中性粒細胞在內的特定白細胞不能有效地清除細菌和真菌，因此患者容易受到嚴重的慢性細菌和真菌感染。
目前治療方案中的預防性抗生素、抗真菌藥物並不能阻止疾病進展，而目前唯一的治癒性方法——異基因造血幹細胞移植，雖然經與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)相合的供者移植後, 患者的長期存活率可達90%以上。但是要確定健康的匹配骨髓供體很困難，並且從移植中恢復可能會出現併發症，例如移植物抗宿主病，感染和移植排斥的風險。
2020年1月27日，美國加州大學洛杉磯分校的研究人員在《自然·醫學》（Nature Medicine）雜誌發表了題為：Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease 的研究論文。
該研究對9名X連鎖慢性肉芽腫病患者進行了幹細胞基因治療，其中6名患者的病情現在已得到緩解，並已能夠停止其他抗生素治療。這表明自體基因治療是一種非常有前途的慢性肉芽腫病治療方法。
加州大學洛杉磯分校的再生醫學和幹細胞研究中心的研究人員、本文的通訊作者Donald Kohn博士說：“通過這種基因療法，您可以使用患者自己的幹細胞代替供體細胞進行移植。這意味著這些細胞與患者完全匹配，應該是一個更安全的移植，沒有免疫排斥的風險。”
在這種新方法中，Donald Kohn與英國國家衛生局，法國人類基因組研究中心，美國國立衛生研究院美國國立過敏與傳染病研究所以及波士頓兒童醫院的合作者合作。
研究人員從X-CGD患者體內取出造血幹細胞，並對細胞進行改造以糾正基因突變。然後，患者自己的轉基因幹細胞被移植回他們自己的體內。這些幹細胞現在已經能夠產生白細胞，從而產生增強免疫的化學物質。
Donald Kohn此前曾率先使用類似的幹細胞基因療法，有效地治癒了50多名嬰兒的嚴重的聯合免疫缺陷病(也稱為泡泡寶寶病)。
X-CGD基因治療的病毒遞送系統是由倫敦大奧蒙德街兒童醫院（GOSH）的Adrian Thrasher教授的團隊開發的，並在與Donald Kohn合作時進行了微調。
該研究中的9名患者年齡從2歲到27歲不等。其中4人在倫敦大奧蒙德街兒童醫院接受了治療，5人在美國接受了治療。
在這項研究中，有兩人在接受治療後三個月內死於嚴重的感染，因為他們在接受基因治療之前就已經發生了嚴重感染。7名倖存的患者在接受幹細胞基因治療後接受了12至36個月的隨訪。所有人都沒有出現與慢性肉芽腫相關的新感染，其中7人中的6人已經能夠供停止通常使用的預防性抗生素治療。
Donald Kohn說:“這些患者沒有一個出現併發症，而且結果和從供體移植中得到的一樣好，甚至更好。”
自該論文發表以來，又有4名患者接受了治療。所有患者目前均未出現與慢性肉芽腫相關的新感染，也未出現併發症。
據悉，Donald Kohn團隊將與美國和歐洲的監管機構合作，開展更大規模的臨床試驗，進一步研究這種創新療法的有效性。最終目標是申請監管機構的批准，使這種治療方法商業化。
Donald Kohn團隊還計劃對其他類型的慢性肉芽腫病進行類似的治療，除了慢性肉芽腫病，其他由白細胞蛋白缺失引起的疾病也可以用類似的方法治療。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0735-5
閱讀更多 醫麥客 的文章
