癌症治療一直是人類社會面臨的最棘手問題之一。傳統的治療方式（如手術、化療及放療等）雖然能在一定程度上抑制癌症，但其帶來的副作用（使人體正常免疫系統受損）及術後腫瘤易復發的問題仍然不能被忽視。近年來，光熱治療由於其具有非侵入、高效以及低毒的特性受到了人們的廣泛關注。然而，目前廣泛研究的光熱治療方式大都侷限於近紅外一區（NIR-I，700-950 nm），由於光穿透深度的限制，無法完全殺傷腫瘤深層細胞，導致後期腫瘤復發。相比NIR-I區，近紅外二區光（NIR-II，1000-1700 nm）具有更深的穿透深度和更高的最大允許曝光量，有望為新型光熱轉換材料的研究提供新的方向。
在眾多納米藥物載體中，納米水凝膠作為一種由高分子鏈通過物理或化學交聯形成的高度親水的三維網絡結構，同時展現出了納米顆粒及水凝膠所具有的特性，在生物醫學領域具有廣泛的應用前景。納米水凝膠作為一種納米載體材料，具有許多優良特性：（1）高柔韌性，使其能更好地穿過血管上皮細胞間間隙，進入腫瘤區域；（2）高親水性，可實現較長的體內循環；（3）多孔網絡結構，可高效負載並遞送藥物；（4）通過設計環境響應性的交聯劑或高分子鏈，可實現藥物在特定區域的響應性釋放，減少藥物副作用。
基於以上背景，東華大學史向陽教授團隊開發了一種多功能複合納米水凝膠，用於腫瘤靶向MR/PA雙模態成像和NIR-II區的光熱治療（圖1）。主體設計思路如下：通過反相微乳液法制備聚乙烯亞胺（PEI）納米水凝膠；在其表面進一步修飾DTPA-Gd絡合物、葉酸（FA）和兩性離子1,3-丙烷磺酸內酯(1,3-PS)；最後以製備的納米水凝膠為反應器，原位製備合成硫化銅納米顆粒，得到多功能複合納米水凝膠。
圖1. 多功能複合納米水凝膠用於腫瘤靶向MR/PA雙模態成像和NIR-II區的光熱治療。
本研究設計的多功能複合納米水凝膠尺寸分佈均勻，在不同分散體系中分散性良好（圖2），具有良好的r1弛豫、抗汙以及光熱轉換性能，能夠靶向識別葉酸受體高表達的KB口腔上皮癌細胞，在體外表現出增強的細胞吞噬及光熱治療效果。
圖2.多功能複合納米水凝膠的（a，b）低分辨率和高分辨率TEM圖像；（c）EDS譜圖；（d）不同功能化階段的FT-IR光譜；（e）UV-Vis光譜；（f）在水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝液和DMEM培養基中的分散情況。
圖3.多功能複合納米水凝膠在KB荷瘤小鼠體內的MR（a，b）和PA（c，d）成像性能評價。
將此多功能複合納米水凝膠通過小鼠尾靜脈注射後發現，其在體內具有增強的靶向MR/PA成像效果（圖3）。同時，由於納米水凝膠中硫化銅納米顆粒在NIR-II區具有良好的光熱轉換效率，在靶向作用及1064 nm激光照射下，能夠高效殺滅癌細胞，抑制腫瘤復發。具體表現為在靶向組中，小鼠腫瘤部位溫度在光照5分鐘後可達到61℃，較非靶向組高出5℃，從而能夠更徹底地殺死癌細胞。 腫瘤的生長抑制結果也進一步表明了該多功能複合納米水凝膠在體內具有良好的光熱治療效果（圖4）。研究結果表明，此多功能複合納米水凝膠是一種高效的MR/PA成像和NIR-II區光熱治療材料，有望為開發新型診療一體化材料提供新思路。
圖4.多功能複合納米水凝膠在體內的光熱治療效果評價。（a）不同治療組的荷瘤小鼠經不同治療前後的代表性數碼照片；（b）KB荷瘤小鼠經不同治療後的腫瘤生長曲線；（c）KB荷瘤小鼠經不同治療後腫瘤的重量；（d）KB荷瘤小鼠經不同治療後的時間依賴體重曲線和（e）腫瘤部位的切片結果。
以上研究成果以題為“Gd/CuS-Loaded Functional Nanogels for MR/PA Imaging-GuidedTumor-Targeted Photothermal Therapy”的論文發表在國際期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》上。第一作者為東華大學化學化工與生物工程學院博士研究生張昌昌，通訊作者為東華大學沈明武研究員和史向陽教授。該工作得到了中德科學中心、國家自然科學基金、上海市科委項目及中央高校基本科研業務費專項資金等項目的資助。
論文全文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b23413
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