2020年2月6日，來自弗吉尼亞大學大學的Hui Zong (宗暉)教授科研團隊在Cell上發表了題為 “Astrocytic trans-DifferentiationCompletes a Multicellular Paracrine Feedback Loop Required for MedulloblastomaTumor Growth” 的文章，博士後姚茂金，博士生P. Britten Ventura和Ying Jiang為該論文的共同第一作者。
長期以來科學家們發現，腫瘤細胞具有很強的可塑性，腫瘤細胞可以通過分化成其它腫瘤細胞類型參與腫瘤的發展，然而該類發現由於腫瘤模型構建的潛在“缺陷”，所得結論一直在領域內有爭議。
比如腫瘤細胞融合發生，“荷瘤模型”誘導的炎症改變細胞狀態，還有分子標誌物在腫瘤的異常表達等都可能影響結論的可靠性和嚴謹性。
因此，急需自發性異常小鼠模型，模擬細胞基因突變至腫瘤發生、發展的全過程實時動態觀察。
基於嵌合體技術（Mosaic Analysis withDouble Marker, MADM）構建腫瘤模型模擬腫瘤發生、發展的進程（從1%比例的基因突變細胞譜系追蹤，至其發展成複雜腫瘤）。
MADM的癌症模型具有三個獨特的優勢使其成為研究癌症細胞起源和腫瘤發生發展的理想工具:
（1）MADM基於雜合性缺失(Loss-of-Heterozygosity)的基因突變併產生數目稀少的癌變細胞。這一過程高度模擬在自發狀態下機體產生腫瘤細胞的過程。
（2）在起始突變引入細胞的同時即將該細胞和其產生的子代細胞永久性標記GFP，從而實現在傳統病理學分析無法檢測的癌症初期階段對突變細胞行為進行高分辨率的觀察和細胞譜系追蹤分析。
（3）每產生一個綠色突變細胞，就會有一個紅色正常細胞相伴而生。通過對兩種顏色標記的細胞之間進行比較可以得出關於突變細胞行為異常的精確信息。
圖：嵌合體雙標記分析(MosaicAnalysis with Double Marker)小鼠海馬發育，綠色為IGF1R敲除細胞，紅色為野生型細胞（具有單細胞分辨率）
利用MADM的獨特優勢，採用腦腫瘤（髓母細胞瘤）為模型，研究腫瘤微環境演化進程。
意外發現腫瘤發生、發展過程中，1%腫瘤細胞轉分化成為星形膠質細胞（Tu-Astro）。
Tu-Astro在腫瘤發生階段（300個突變細胞聚集體）就由腫瘤細胞轉分化而形成，為了證明在腫瘤細胞可以轉分化為Tu-Astro細胞，採用了譜系追蹤，原位單細胞轉錄組，染色體原位雜交等技術信服的證明其轉分化的發生。
還證明Tu-Astro細胞不是腫瘤幹細胞，而分泌炎症因子刺激腫瘤免疫細胞分泌生長因子，支持腫瘤細胞生長。
這在領域內首次在多細胞層面深入解析腫瘤演化的動態過程與細胞、分子機制。
此外，採用譜系示蹤小鼠遺傳學技術，首次明確了髓母細胞腦腫瘤中腫瘤相關巨噬細胞/小膠質細胞（Tumor associatedmacrophage/microglia)的起源是腦中小膠質細胞，而非之前領域內認為的外周血單核巨噬細胞來源，並發現腫瘤相關小膠質細胞通過分泌IGF1促進腫瘤的發展。
腦腫瘤中T細胞不能浸潤入腫瘤組織內是由於IL2等炎症因子缺乏，提示腦腫瘤T細胞缺乏可能是由於存活信號缺失所致。
該結果為腦腫瘤靶向治療，免疫療法提供相關科學研究基礎理論。
左圖為本研究工作模式圖，右圖是本工作的卡通圖展示
總之，該工作發現腦腫瘤複雜微環境的細胞學和分子機制：神經前體細胞起源腫瘤細胞通過轉分化（Trans-differentiation）為星形膠質細胞，通過作為分泌細胞因子IL4極化小膠質細胞，激活後的腫瘤相關小膠質細胞（Tumor AssociateMicroglia）分泌對腫瘤至關重要的生長因子IGF1，腫瘤細胞與腫瘤細胞轉分化星形膠質細胞和腫瘤相關小膠質細胞共同作用，促進腫瘤的發生、發展。
利用MADM技術研究腫瘤微環境演化的策略和方法未來可進一步用於研究其它腫瘤發生、發展中腫瘤微環境的動態演化過程與機制。
閱讀更多 科學網 的文章
