截至2020年2月6日24時，我國新型冠狀病毒感染累計確診病例31161例，已達急性呼吸綜合徵（SARS）期間全球發病人數的3倍多。疫情洶湧，公眾期盼科學家和醫生迅速找到救命“神藥”。近日來，各種有關抗新型冠狀病毒藥物的消息不斷傳出，也有人連夜排隊將某種藥物搶購一空，到底這些疑似有效的抗新型冠狀病毒藥物靠譜嗎？我們今天就來捋一捋。
風口浪尖上的抗毒藥 圖源：s3-us-west-2.amazonaws.com
新疫苗：遠水難解近渴
眾所周知，疫苗是防止疫情擴散最有效的方法之一。針對新型冠狀病毒肺炎疫情，新疫苗研發自然很快提上日程。1月下旬，中國疾病預防控制中心、美國國立過敏與傳染病研究所、澳大利亞墨爾本大學和香港大學等多家國內外研究機構相繼宣佈開啟抗新型冠狀病毒疫苗研發，但是從研發時間和技術難度上，新疫苗即使研究成功，可能也難以在此次疫情中得到應用。
無論是減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗等傳統疫苗，還是重組蛋白抗原疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等基因工程疫苗，與新藥研發一樣，疫苗研發都需要經歷候選疫苗篩選、臨床前研究和臨床研究等階段。
臨床前試驗主要在小鼠、大鼠或猴子等動物身上驗證疫苗的安全性和有效性，而臨床試驗則將重點驗證候選疫苗在人體的安全性和有效性。從候選疫苗篩選到臨床I期試驗，大概需要1-2年，如從獲得SARS冠狀病毒的基因組序列到疫苗臨床I期試驗花費了20個月時間。儘管美國國立過敏與傳染病研究所計劃與美國摩德鈉（Moderna公司宣稱，他們將合作研製新型冠狀病毒的信使RNA疫苗，只需要3個月即可進入臨床試驗，不過由於後續臨床試驗還至少需要1年以上的時間，預計新疫苗的研發進度很難趕上疫情的發展。
另一個難題是針對病毒的疫苗研發難度非常大。即使動物試驗證明有效，也不能保證人體試驗有效。全球艾滋病疫苗研製歷史已超過30年，進入臨床試驗的候選疫苗40多個，只有6個疫苗進入後期臨床試驗，卻至今無一成功。目前全球唯一批准上市的埃博拉疫苗歷經16年才研發成功。
自2003年SARS爆發以來，中國和其他國家的科學家一直在嘗試研製SARS冠狀病毒疫苗，但是隻有少數進入臨床I期，因為後來沒有SARS患者，無法開展後續臨床試驗，SARS疫苗研發也陷入停滯。全球多個機構篩選的中東呼吸綜合徵（MERS）候選疫苗已達40種，但是目前僅有一種針對MERS冠狀病毒刺突蛋白的DNA疫苗在臨床試驗中表現出較好的安全性和免疫效果。可見疫苗研發並不容易，很難在短時間研發出安全而有效的新型冠狀病毒疫苗。
冠狀病毒疫苗，研發非常困難 圖源：genengnews.com
瑞德西韋：期待“起死回生”
據1月31日《新英格蘭醫學雜誌》報道，美國華盛頓州的醫生採用了一種實驗性新藥，使得美國第一例新型冠狀病毒嚴重肺炎患者的病症顯著改善，用藥1天后即刻見效，用藥五天後，除咳嗽外，患者所有症狀均得以緩解，而且沒有出現明顯的不良反應，這一結果無疑給新型冠狀病毒感染者帶來了巨大的希望。不過，一個病例的成功並不能說明該藥真正具有抗新型冠狀病毒的藥效，還需要更嚴格的隨機雙盲臨床試驗加以驗證。
瑞德西韋分子式 圖源：file.medchemexpress.com
這種藥物名為瑞德西韋（Remdesivir），為經過改造的核苷酸類似物，主要作用於RNA病毒的RNA聚合酶，使其不能正常發揮作用，從而抑制RNA病毒的複製。
瑞德西韋由美國生物製藥巨頭——吉利德科學（GileadSciences）公司研發，原本主要用於治療埃博拉患者。但是據2019年12月18日《新英格蘭醫學雜誌》公佈的一項臨床試驗報告顯示，該臨床試驗招募了近700名患者，從2018年11月到2019年9月試用了瑞德西韋等四種藥物，結果採用瑞德西韋的實驗組死亡率高達53%，為四種實驗新藥最高，而另外兩種藥物的死亡率可降至30%左右。就這樣，瑞德西韋作為抗埃博拉新藥的希望宣告破滅。
不過，吉利德公司並沒有將瑞德西韋吊死在埃博拉病毒這一棵樹上。從兩年前開始，吉利德公司的研究人員通過體外細胞試驗和體內動物實驗陸續發現，瑞德西韋對SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒、動物源冠狀病毒及尼帕病毒等多種RNA病毒具有顯著的抗性。
MERS病毒模型 圖源：The Native Antigen Company
據2020年1月10日《自然通訊》雜誌的一篇研究論文，小鼠試驗顯示，作為預防性和治療性藥物，瑞德西韋均可顯著降低小鼠肺部的MERS冠狀病毒載量，顯著改善實驗動物的肺功能和嚴重的肺部症狀。
2020年2月4日，中國科學院武漢病毒研究所等機構的研究人員在《細胞研究》報道稱，他們通過體外細胞試驗發現，瑞德西韋與氯喹（抗瘧疾特效藥）聯合使用，可顯著抑制人體細胞的新型冠狀病毒感染，建議開展臨床試驗進一步評價這一藥物組合的療效。
武漢病毒研究所還為這一潛在療法申請了中國發明專利，引起一些爭議，不過針對其他機構的原研藥申請用途專利，是對自己創造性勞動的一種保護，符合國際慣例和中國知識產權保護相關法律規定，無可厚非。
武漢新型冠狀病毒肺炎疫情發生後，吉利德公司迅速行動，希望能讓瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎患者中展現積極療效。除了在美國華盛頓州治療首例患者之外，吉利德公司還與中國相關醫療機構密切合作，由於瑞德西韋已完成證明人體安全性的的臨床I和II試驗（治療埃博拉），因此計劃直接開展臨床III試驗。據生物世界（Bioworld）網站報道，這一臨床試驗將由北京中日友好醫院等醫院牽頭，擬在武漢招募270名新型冠狀病毒肺炎輕症和中度患者，預計將於4月27日完成。另據北京青年報報道，另一項針對新型冠狀病毒肺炎重症患者的臨床試驗也同時在武漢開展。
吉利德公司 圖源：proactiveinvestors.com
相對於其他候選新藥，瑞德西韋的抗新型冠狀病毒活性在體外細胞試驗和體內動物試驗均得到證實，早期臨床試驗也已證明其人體安全性，不過該藥對新型冠狀病毒肺炎是否有真正療效，還需要臨床III期試驗加以確認。瑞德西韋能否在挽救新型冠狀病毒肺炎患者生命的同時，從對抗埃博拉病毒的失敗陰影中“起死回生”，非常值得期待。
舊藥新用： 細胞試驗不足信
新疫苗研發遙遙無期，新藥是否有效尚待確認，從已獲准上市的藥物中篩選出抗新型冠狀病毒的候選藥物，則成為眾多研究機構的研究重點。不過由於時間短，目前絕大多數只是通過體外細胞試驗證實這些藥物的潛在抗新型冠狀病毒的活性，同樣必須經過嚴格的臨床前試驗和臨床試驗加以驗證。
據中國科學院上海藥物研究所網站1月25日消息，在蔣華良院士和饒子和院士帶領下，中國科學院上海藥物研究所和上海科技大學聯合研究團隊通過體外細胞試驗，發現了30種可能對新型冠狀病毒有效藥物，其中包括12種抗艾滋病病毒藥物等老藥，以及虎杖、山豆根等中藥材。
1月31日，上海藥物研究所與武漢病毒研究所的研究團隊還宣稱，通過體外細胞試驗發現，中成藥雙黃連口服液有抑制新型冠狀病毒作用，同時強調需要臨床試驗進一步驗證，不過通過一些媒體報道後，不明真相的市民開始連夜搶購雙黃連藥品及同名的非藥物產品，引起極大爭議。
醫學媒體丁香園進行了闢謠 圖源：丁香園
據長江日報2月4日報道，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟院士帶領團隊同樣通過體外細胞實驗發現，抗流感病毒藥物阿比朵爾在10~30微摩爾濃度下，抑制新型冠狀病毒的效果比未經藥物處理的對照組高60倍，並且顯著抑制病毒對細胞的病變效應，抗艾滋病病毒藥物達蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒複製，與未用藥物處理對照組比較，抑制效率達280倍。
除了上述常規藥物篩選方法，計算機精準算法和人工智能等技術也前來助陣。2月3日，華中科技大學同濟醫學院和華為雲等機構合作，通過超大規模計算機的精準算法，從8500多種已上市或正在開展臨床試驗的藥物中篩選出5種候選藥物，包括貝拉布韋（Beclabuvir）、沙奎那韋（Saquinavir）、比特拉韋（Bictegravir）、洛匹那韋（Lopinavir）和多替拉韋（Dolutegravir），並通過體外細胞試驗初步證實這些藥物對新型冠狀病毒有較強的抑制作用。
2月4日，《柳葉刀》在線發表英國生物科技“獨角獸”企業BenevolentAI公司與倫敦帝國學院的研究人員合作論文，他們基於深度學習的人工智能模型，預測抗艾滋病病毒藥物巴瑞替尼（Baricitinib）能有效抑制新型冠狀病毒的關鍵酶活性，阻止病毒進入細胞。
來自韓國Deargen公司與美國埃默裡大學的研究人員在bioRxiv網站上發佈預印本論文，他們也建立了基於深度學習的藥物-靶標相互作用人工智能模型，通過評估藥物和新型冠狀病毒蛋白質之間的親和力，預測抗艾滋病病毒藥物阿扎那韋（atazanavir）對新型冠狀病毒具有較高的抑制活性。
不過，上述候選藥物均只是通過體外細胞試驗或計算機輔助技術初步測試或預測其抗新型冠狀病毒活性。一般情況下，其抗新型冠狀病毒的安全性和有效性還需要臨床前試驗和臨床試驗加以驗證，但在疫情發生的緊急情況下，經相關主管部門批准，可直接用這些候選藥物進行臨床試驗。
值得關注的是，據2月2日泰國公共衛生部網站消息，該國醫生用抗流感病毒藥奧司他韋及抗艾滋病病毒藥洛匹那韋/利托那韋治療一名新型冠狀病毒患者，用藥48小時後，患者病情好轉，新型冠狀病毒檢測結果為陰性，不過在利用這一療法治療另一名患者時，該患者出現過敏反應，因此這一療法是否安全和有效，需要開展更多臨床研究。
國家衛生健康委員會辦公廳和國家中醫藥管理局辦公室在2月3日聯合印發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中強調，目前沒有確認有效的抗病毒治療方法，抗病毒治療可試用α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋口服，或可加用利巴韋林靜脈注射。雖然該診療方案列出了多種中成藥和中藥方劑，但是均未註明這些藥物或方劑的抗病毒療效。
雖然新疫苗、新藥研發難度大、週期長，已上市藥物也需要進一步驗證，但是針對新型冠狀病毒的疫苗和藥物研發步伐不能停止，這樣才能做好技術儲備和產品儲備，即使無法在這次疫情中發揮作用，也可能有助於應對下一次未知疫情。
作者系中國農業大學國家動物基因研究中心高級畜牧師，分子生物學博士，科普作家
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