當前，全國上下正在積極抗擊新冠肺炎疫情，堅決打贏疫情防控的阻擊戰。世衛組織也召集了全球專家群策群力，新冠病毒疫苗有望在18個月內就緒。2014年，埃博拉在西非肆虐，為了對抗這個致命的病毒，三大洲的科學家聯合起來，拉開了大戰的序幕。本文介紹了埃博拉疫苗誕生的全過程，由於篇幅較長，“天下好醫”將分為上、下兩篇，安排在今明兩天發佈，以饗讀者。
正文
2014年春，埃博拉病毒正橫掃整個西非。這時，科學家加里·科賓格（Gary Kobinger）一直在關注著來自加拿大的消息。
2015年，利比里亞蒙羅維亞救贖醫院（前埃博拉病患收容中心），身穿防護服的醫務人員正與候診者交流。
科賓格是加拿大國家微生物學實驗室（National Microbiology Laboratory，NML）特殊病原體部的負責人。該實驗室位於加拿大馬尼托巴省的省會溫尼伯（Winnipeg），是加拿大唯一的四級生物安全水平實驗室（BSL4），也是全球15個具有該水平的實驗室之一。科賓格及其團隊因在埃博拉等病毒性出血熱疾病方面的研究而享有盛譽。科賓格本人就曾領導發明了埃博拉病毒的有效療法。
多年來，埃博拉疫苗也一直是溫尼伯實驗室的研究對象，而且它在動物模型中效果很好。實驗室還研發了人用埃博拉疫苗，希望能進行人體臨床試驗。但是直到2014年4月，人體試驗都沒能開展。疫情中從未使用過這種疫苗，也沒有大型製藥公司願意研發。
正當埃博拉病毒在幾內亞這樣一個沒有防控經驗的國家迅速蔓延時，科賓格與世界衛生組織取得了聯繫，表示要提供疫苗。
然而，世衛組織拒絕了他。世衛組織認為投放疫苗為時尚早，並告訴科賓格幾內亞沒有可以批准實驗性疫苗上市的檢定部門。事實也確實如此。
埃博拉病毒屬於絲狀病毒科。多年來，為了對抗這個死神，科學家們一直在嘔心瀝血地開發疫苗和藥物，卻一次次看到已現曙光的研究成果被徹底推翻；製藥商們也看不到研發成本回籠的希望。而由於疫情總是零零星星，所以幾乎沒機會對實驗性疫苗進行嚴格測試。
但這一次不一樣。除了不忍目睹非洲埃博拉病毒患者被棄之街頭的情景，國際社會從自身利益出發，也認識到肆虐西非的埃博拉有可能擴散至全球。
溫尼伯實驗室的前負責人、也曾領導過疫苗研發工作的海因茨·費爾德曼（Heinz Feldmann）說：“疫病暴發提醒人們，這種外來病毒可能真的會對區域乃至全球的公共衛生造成威脅。”
其實，費爾德曼早就對研發疫苗不抱希望了。這種疫苗就是費爾德曼等人在大量研究中提到的rVSV-ZEBOV。在經歷了許多艱難險阻之後，或許是機緣巧合，默克公司（Merck）終於研發出了疫苗，先後於2019年11月和12月獲得歐洲和美國監管機構批准，並在非洲投入使用。這就是如今大家所知的默沙東減毒活疫苗Ervebo。
這項壯舉離不開三大洲多國科學家耗費多年心血的苦苦求索。當疫情再次來襲，醫護人員就能用它予以還擊。
如今已是加拿大魁北克拉瓦爾大學（Laval University）傳染病研究中心（Infectious Disease Research Center）主任的科賓格回憶說：“研製疫苗從開始到結束，好像什麼也沒發生過。不過，這麼多風風雨雨之後，總算成功了！”
故事還得從頭說起。
來自德國的靈感
正如每次科學進步一樣，埃博拉疫苗的故事始於一個好想法和一次幸運的突破。
20世紀九十年代初，美國耶魯大學的科學家約翰·傑克·羅斯（John “Jack” Rose）試圖找到一種可以將“水皰性口炎病毒（VSV，一種家畜病毒）”用作疫苗遞送系統的方法。VSV可以感染人，但不會引起不適。人體免疫系統對VSV的響應非常迅速，會產生驚人的高水平抗體。
在耶魯大學實驗室裡工作的約翰·傑克·羅斯
羅斯認為，如果可以將流感或HIV等病毒性病原體基因嵌入VSV，就可以用作埃博拉疫苗的有效主鏈。其理念是，無害病毒將教會免疫系統識別有害的潛在入侵者。
大約六年的時間裡，羅斯和學生一直在想辦法要把其他病毒基因嵌入VSV。不過，期間一位非常優秀的女學生離開了實驗室，她斷定這項研究永遠不會有結果。
1994年，正當羅斯愁眉不展時，聽說德國研究人員在狂犬病病毒研究中取得了進展。於是他採用德國的方法，用了幾個月時間把改良過的VSV病毒還原了。
這為羅斯等研究人員研究VSV打開了一扇新大門。
為了驗證免疫是否有效，羅斯團隊在VSV中加入了一種流感病毒蛋白，並注射到小鼠體內。中和抗體反應非常快，都超出了圖表範圍。注射一劑就足以讓小鼠完全免疫。
後來，羅斯實驗室聯合其他實驗室又以VSV為實驗性疫苗的主鏈，分別用禽流感、麻疹、SARS、寨卡病毒等病原體做了試驗，也都見效了。
可是，埃博拉病毒是世界上最致命的病毒，如果沒有高度安全的實驗室，就無法開展相關研究。不過羅斯仍然認為，從理論上講，以VSV為主鏈的埃博拉疫苗將同樣有效。
耶魯大學為羅斯的VSV結構申請了專利，並授權美國惠氏製藥（Wyeth Pharmaceuticals）進行研製。
從馬爾堡到溫尼伯
據羅斯估算，他與全球至少100家實驗室共享了VSV載體，其中包括德國的馬爾堡實驗室。1967年，馬爾堡實驗室裡的工作人員都染上了一種病毒，後被命名為“馬爾堡病毒”。其病源來自實驗室進口的用於研究的靈長類動物。九年後，科學家又發現了另一種相關病毒——埃博拉病毒。
時間到了20世紀八十年代，科學家漢斯·迪特·克倫克（Hans-Dieter Klenk）移居馬爾堡，領導馬爾堡菲利普斯大學（Philipps-University Marburg）病毒學研究所。當時那裡還沒有開展任何馬爾堡病毒或埃博拉病毒病方面的研究。克倫克決定要改變現狀。他問學生費爾德曼是想繼續研究流感，還是轉而研究馬爾堡等絲狀病毒。費爾德曼思考片刻便答應了克倫克，開始了絲狀病毒研究。
埃博拉病毒3D示意圖（圖片來源：圖蟲創意）
利用羅斯的VSV載體結構，克倫克的團隊將單個埃博拉病毒基因嵌入VSV主鏈上進行研究。這種方法的優勢是，研究可以在低於埃博拉病毒所需的四級生物安全實驗室（BSL4）的條件下進行，而且更安全、更快捷、更便宜。
最初，研究人員用埃博拉病毒的糖蛋白替換了VSV的糖蛋白（或稱G蛋白），後來又用馬爾堡病毒的糖蛋白製備了VSV病毒。
然而，是否可以用這種重組的VSV病毒研發埃博拉或馬爾堡疫苗，研究人員意見不一。由於當時克倫克的研究團隊沒有可以開展動物研究的高級別生物安全實驗室，因而也無法驗證上述想法。
不過同一時期，大西洋彼岸的加拿大正在新建一所國家級微生物學實驗室——溫尼伯國家微生物學實驗室，其中就包括了可以用來研究埃博拉病毒的四級實驗室，費爾德曼恰好受聘帶領該實驗室的特殊病原體研究團隊。1999年，在費爾德曼準備離開德國前往加拿大赴任之時，他問導師克倫克是否可以帶上VSV載體結構，以便繼續相關研究工作。克倫克欣然同意。
克倫克說：“這樣一來，疫苗成了‘加拿大疫苗’，這一稱呼延續了許多年。當然，它起源於德國馬爾堡。”
沒有下文的研究
在馬爾堡時，費爾德曼想都沒想過用羅斯的VSV結構做疫苗。他說：“馬爾堡沒有疫苗研發計劃，對疫苗沒興趣，基本上都是以它為模型系統來研究糖蛋白。”
到了溫伯格實驗室後，有一次費爾德曼和朋友湯姆·蓋斯伯特（Tom Geisbert）聽到時任美國國立衛生研究院疫苗研究中心（National Institutes of Health’s Vaccine Research Center）主任加里·納貝爾（Gary Nabel）就埃博拉病毒發表演講。納貝爾認為，埃博拉病毒感染動物和人時，糖蛋白是導致埃博拉病毒高致命性的原因。
蓋斯伯特也是埃博拉病毒專家，當時就職於美國陸軍傳染病醫學研究所（U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases）。他和費爾德曼都認為納貝爾說的不對，準備用VSV結構來證明這一點。
在溫尼伯，費爾德曼的研究團隊用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒（rVSV-ZEBOV）感染小鼠。如果納貝爾的理論正確，那麼接觸了這種蛋白的小鼠就會出現中毒症狀。
然而，小鼠安然無恙。
作為對照，研究團隊決定再用埃博拉病毒感直接染小鼠，看看會發生什麼。結果，預先感染rVSV-ZEBOV的小鼠完全免疫，而預先未受感染的小鼠全部死亡。
這基本算是疫苗項目的開始，雖然溫尼堡沒有馬上將其列入重點項目。
事後看來，這種對研究不緊不慢的態度著實令人吃驚。不過，當時溫尼伯的研究人員正面臨著更緊迫的事情。2003年，一種令人震驚的新型傳染病——嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）——在中國暴發，並一路蔓延擴散到香港、越南、新加坡、多倫多。溫尼伯實驗室的特殊病原體研究團隊也加入到疫情防控中，試圖找到SARS的病原體及防控措施，埃博拉病毒研究等工作便暫時擱置。
在與溫尼伯研究團隊合作期間，蓋斯伯特同意在非人靈長動物中重複這個小鼠實驗。非人靈長動物被認為是研究人類感染埃博拉病毒的最佳動物模型。
結果與小鼠實驗一樣：預先感染rVSV-ZEBOV的猴子在本應致命的埃博拉感染中倖存了下來。2005年，《自然醫學》（Nature Medicine）發表了該項研究的論文，埃博拉疫苗研究又朝著勝利邁出了堅實的一步。
研究人員突然反應過來，攜帶埃博拉糖蛋白的重組VSV載體不僅安全，而且可以此為據研製出有效的埃博拉疫苗。
這一突破著實令人振奮，然而實踐中卻行不通。研發疫苗的成本一般約10億美元。由於埃博拉病毒僅在貧困國家中時有發生，所以藥企根本沒興趣生產這類藥物。自1976年至2015年，在埃博拉病毒被發現後的約30年時間裡，約1300人因此喪生。
當被問及後續的事時，費爾德曼說道：“研究結果確實很振奮人心，不過也就僅此而已吧。頂多就是去隔壁酒吧點了杯啤酒慶祝一下，然後回去繼續工作。”
“沒有人對埃博拉病毒感興趣。”
2008年，費爾德曼離開溫尼伯，前往蒙大拿州的漢密爾頓，負責美國國立衛生研究院落基山實驗室（Rocky Mountain Laboratories in Hamilton）的病毒學研究項目。
2009年，一名研究人員被埃博拉病毒注射器刺破手指，她隨即被安置在這個移動生物隔離治療室裡。
一次意外
2009年3月，一次突如其來的意外卻起了關鍵作用。
一名德國研究人員在進行小鼠實驗時，不小心被埃博拉病毒注射器的針頭扎到手指。雖然隔著三層手套，手指也未出血，但皮膚已被刺破。
漢堡大學醫學中心（University Medical Center Hamburg）接收了患者，並聯繫到美國和加拿大的埃博拉研究人員，希望得到幫助。
當時召集到的埃博拉病毒專家，即有實驗室研究員又有醫務工作者。他們認為，應該給患者注射VSV疫苗。根據以往的動物實驗，即使是接觸病毒48小時後給藥也能極大提高感染者的生還幾率。在人類身上能否達到類似效果，尚不清楚，但眼下也別無他法。
加拿大政府同意寄送疫苗，不過這不是人用疫苗，而是實驗室用做動物實驗的製劑。事故發生大約48小時後，這位尚未公開身份的女性研究人員接種了“疫苗”。
給藥後第二天，患者開始發燒。像rVSV-ZEBOV這類活病毒疫苗引起發燒並不少見，其實這就表明免疫系統已激活併發揮作用。不過發燒也可能是患者感染埃博拉病毒後出現的第一個症狀。由於無法確定到底是前者還是後者，一直在旁監控研究過程的醫生將患者轉移到了特建的生物隔離治療間。
隨後幾天裡，患者的燒漸漸退了，也沒有出現明確感染埃博拉病毒的症狀。不過，到底是疫苗阻止了感染，還是患者壓根就沒感染埃博拉病毒？費爾德曼等研究人員更傾向於後者。
重點是，使用rVSV-ZEBOV疫苗不會對身體造成不良影響。這件事後，人們不在糾結在重大緊急情況下能否使用rVSV-ZEBOV了。
兩樣法寶
要不是因為有資金和人才，默沙東減毒活疫苗Ervebo永遠也不會誕生。
溫尼伯實驗室收到了200萬美元的捐助。這筆贈款對科研來說等於杯水車薪，但卻來之不易。要知道，當時費爾德曼和史蒂文·瓊斯（Steven Jones）已在實驗室做了很多動物實驗，也曾多次向美國政府機構申請研發資金，卻屢遭拒絕。
實際上，整個特殊病原體項目一直是政府精打細算的對象。弗蘭克·普勒默（Frank Plummer）在2000年至2014年間任美國國家微生物學實驗室的科研主任。每當申報年度預算時，他總被問到為什麼加拿大要花費財力和人力研究埃博拉這樣的病原體。普勒默說：“我要不停的為此辯護、為此爭取經費。”
溫尼伯實驗室得到的這筆贈款來自加拿大一個打擊生物恐怖主義的國防項目，扎伊爾埃博拉病毒（Ebola Zaire）是導致埃博拉疫情的最常見的埃博拉病毒亞型。這筆資金被用於量產對抗這種病毒的人用VSV疫苗。
溫尼伯實驗室計劃由德國生物技術公司IDT Biologika生產疫苗。但是，實驗室必須先製備出菌株才能量產。培育菌株這項繁重而枯燥的工作最後落在了朱迪·阿里蒙蒂（Judie Alimonti）的肩上。阿里蒙蒂是位謙遜的免疫學家和實驗室科學家，一直致力於埃博拉病毒研究。
此外，阿里蒙蒂還必須找到檢測方法，以證明交給IDT Biologika的材料中不含任何可能汙染疫苗成品的微生物。當IDT Biologika生產出疫苗後，再把小瓶裝的疫苗運回給阿里蒙蒂進行測試，以確保材料不含病原體。
足足花了兩年時間，阿里蒙蒂終於找到了辦法。不幸的是，這位深愛著這個項目的幕後英雄於2017年因癌症去世。負責監管VSV疫苗項目的普勒默稱讚她是位“一絲不苟、有條不紊的科學家”。
的確，如果IDT Biologika沒掌握可用於量產疫苗的的種子材料，那麼在疫情暴發時，開發可用材料就特別耗時，溫尼伯實驗室的埃博拉疫苗就不會得到大力支持去開展疫苗測試，更別說獲批上市了。
無果的交易
在獲得疫苗系統專利之後，惠氏製藥公司同意溫尼伯實驗室使用公司平臺生產埃博拉等病毒性出血熱的疾病疫苗，實驗室開始與各大小藥企進行商談，尋求開發合作伙伴。當時對合作感興趣的只有一家名為BioProtection Systems（BPS）的小公司，它是從事癌症疫苗研究的生物技術公司NewLink Genetics的子公司。
2007年，剛果（金）暴發疫情期間，在加拿大公共衛生署實驗室裡工作的費爾德曼（左）和科賓格。
實際上，BPS對研究埃博拉病毒沒有興趣，更別說開發傳染病疫苗平臺。對公司來說，跟溫伯格合作就是個商業決定，是為了增加投資組合、更易獲得資金去開展他們感興趣的業務。
最後，雙方以極低的價格達成了交易。
根據合同約定，NewLink每開發一種產品，就向疫苗專利的官方持有人加拿大政府支付約15.6萬美元——幾年後漲到了約36萬美元。同時，加拿大政府將獲得部分銷售的專利使用費。不過當時加拿大沒指望能拿到多少錢。
然而，直到被生物製藥企業盧莫斯製藥（Lumos Pharma）收購，NewLink都沒再開展過埃博拉疫苗的研發工作。可以這樣說，疫苗的研發被大大耽擱了。
再後來，就出現了2014年西非的埃博拉疫情。
（未完待續）
閱讀更多 健康界國際 的文章
