童朝暉院長
一 、如何降低危重新型冠狀病毒肺炎患者的死亡率？這是我們一直在思考和討論的問題：
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1. 儘管近30年來，有很多關於急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）的RCT研究，但是也沒有明顯降低ARDS的病死率。這次病毒性肺炎所致的ARDS比我們日常工作所見的ARDS要嚴重。
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2. 這次肺炎危重症患者，年齡多在50歲以上，70、80多歲也不少見，往往有高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病，有的合併多種基礎疾病。
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3. 通過前期的臨床救治和觀察，我們發現很多重症患者在使用經鼻高流量和無創通氣（吸氧濃度多為100%）時，氧合指數（PaO2/FiO2）＜150，甚至＜100，而且這種支持條件會持續比較長的時間，也就是說患者處於缺氧狀態的時間比較長，患者的器官功能都有不可逆的損害，即使後來再進行有創通氣、體外膜肺（ECMO），患者的救治成功率也很低。
4 4. 我們建議對於在100%的給氧及較高條件下的無創通氣2小時，氧合指數仍＜150的患者，應該儘早進行氣管插管有創通氣；對於有創通氣，在高PEEP、規範俯臥位通氣24小時後氧合指數仍＜100，應該進行ECMO。
二、關於糖皮質激素在ARDS、重症病毒肺炎中的應用價值的意見對於糖皮質激素在ARDS、重症病毒肺炎中的應用，儘管有很多臨床研究，但其究竟有無降低病死率，改善患者預後等作用至今仍無定論。
糖皮質激素被認為理應能夠拮抗ARDS的一些病理生理過程，包括：機體過度的炎症反應，細胞的過度增值和膠原的異常沉積。然而，基於臨床的循證醫學證據又能告訴我們些什麼呢？
在2003年SARS後，研究人員通過回顧接受激素治療患者的臨床資料發現，儘管糖皮質激素組年齡更輕，合併基礎疾病少，但不良預後更多。糖皮質激素治療會增加患者入住ICU的風險、病死率。同為冠狀病毒的中東呼吸綜合徵，糖皮質激素不改善病死率，並會延遲病毒核酸的清除。在全球流行的H1N1感染中，一項納入16項研究的大型Meta分析提示，糖皮質激素增加流感的病死率。但也有一些研究得出不同結論：在重症社區獲得性肺炎患者中，短期糖皮質激素可能減少發生ARDS風險，縮短病程。
此外在有肺孢子菌感染引起的ARDS患者中，使用糖皮質激素已得到普遍共識，可改善氧合及患者的預後。
目前對於嚴重急性呼吸道感染（SARI，WHO的命名）患者，WHO推薦是除臨床試驗外，不推薦因病毒性肺炎而系統性使用糖皮質激素；而在之前發佈的《冠狀病毒感染的肺炎（中國命名）診療方案（第四版）》中推薦：對於重型和危重型病例，可根據患者呼吸困難程度，胸部影像學進展情況，酌情短期內（3-5天）使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當於甲潑尼龍1-2mg/kg.d。目前仍無有力的證據能證明糖皮質激素應用於本次新型冠狀病毒肺炎的治療價值，期待RCT研究結果。
其實大家都知道，不管是既往對H1N1、N5N1、H7N9等，還是這次的新型冠狀病毒，並沒有效的抗病毒藥物。最近新英格蘭雜誌的個案報道引起大家的廣泛興趣。抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋，剛進入臨床3期，但是適應症是輕中症患者，我們將拭目以待。
近日，最新的冠狀病毒肺炎診療方案（試行第5版）發佈，關於抗病毒藥物，該方案中再次提到了α-干擾素霧化吸入和抗病毒藥物利巴韋林：“目前沒有確認有效的抗病毒治療方法。可試用α-干擾素霧化吸入（成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水2ml，每日2次）、或可加用利巴韋林靜脈注射（成人每次500mg，每日2次）。
“利巴韋林又稱病毒唑，屬於核苷類抗病毒藥物，其經FDA批准的適應證主要應用於成人和兒童（僅霧化吸入）呼吸道合胞病毒感染，而α-干擾素是一種重要的抗病毒細胞因子，可增強免疫對病毒感染細胞的免疫殺傷活性。
既然強調沒有確認有效的抗病毒方法，利巴韋林和α-干擾素為何會被反覆提及呢？這就不得不說到他們在中東呼吸綜合徵（MERS）中的臨床應用和研究。2014年發表在柳葉刀雜誌子刊的回顧性研究發現：利巴韋林和干擾素的聯合用藥顯著減低了重症患者的14天病死率，但不改善28天病死率（方案：α-干擾素皮下注射180 ug/周，連用2周；利巴韋林：口服對於肌酐清除率>0.8333 ml/sec/m2患者，2000 mg負荷劑量後，1200 mg q8h 4天，600 mg q8h 4-6天）。
2019年的一項納入349例患者的回顧性研究發現，單獨使用利巴韋林或單用干擾素亦或者兩者聯合應用，並不降低患者90天病死率，亦不加快病毒清除。
關於利巴韋林和α-干擾素在SARS中的應用也有很多研究，一篇系統綜述描述：依據多項臨床研究的證據，利巴韋林增加貧血和肝功能損傷等併發症的發生，該研究還總結了α-干擾素不顯著改善患者預後。
總之，這兩種藥物在冠狀病毒肺炎中的作用尚不明確。
除了利巴韋林和α-干擾素外，第五版診療方案再次提及抗病毒藥物克力芝，我們在臨床觀察到：“克力芝會使一些患者病情加重，有些患者本來不發燒，用完以後發燒。此外，還注意到克力芝對肝臟、心臟影響較大”，關於克力芝治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗已經完成，相信不久將看到初步的療效評價結果。
除克力芝，近期另外一種抗埃博拉病毒藥物瑞德西韋也脫穎而出：《新英格蘭醫學雜誌》報道了美國第一例2019 –nCov患者的康復全過程，該患者在靜脈輸注瑞德西韋，輸注第2天患者症狀明顯改善，這個案例引起大家對這個藥物的興趣，關於該藥物的3期臨床試驗也正在進行，但適應症是輕中症患者。
儘管抗病毒藥物看似有希望治療新型冠狀病毒肺炎，但有幾點我們仍需注意：
1 藥物的不良反應：許多抗病毒藥物具有肝損傷、心肌損傷等副作用，在臨床應用時要特別注意監測；
2 目前關於抗病毒藥物正在進行的臨床試驗多集中在輕、中症患者中，針對重症患者抗病毒藥物是否有效，還需要臨床試驗來明確；
3 病毒耐藥性：因為新型冠狀病毒比較容易變異，大範圍給藥，有可能讓病毒在選擇壓力下變異，產生耐藥性。
四、關於抗菌藥物應用問題
抗菌藥物主要用於治療細菌、真菌等微生物感染，但其在病毒感染患者中的規範使用仍存在很多問題。《傳染性非典型肺炎（SARS）診療方案》指出，抗菌藥物的應用目的主要為兩個，一是用於對疑似患者的試驗性治療，以幫助鑑別診斷；二是用於治療和控制繼發細菌、真菌感染。未使用糖皮質激素治療且無合併細菌感染證據的輕症SARS患者，原則上不需要使用抗菌藥物。對於重症患者特別是在大劑量激素治療後合併感染可能性大，可適當應用預防性抗菌藥物。
MERS的診療方案及防控指南中提到，儘量避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，加強細菌學監測，出現繼發細菌感染時應用抗菌藥物。由此可見，對於MERS，抗菌治療應建立在充分的評估和鑑別基礎上，避免抗菌藥物的濫用。
流感尤其是重症流感易導致宿主嚴重免疫受損或失衡，合併細菌感染風險大大增加，一項對有創通氣的H1N1患者的回顧性研究顯示，ICU入院48 h後38%的患者繼發細菌性肺炎，最新的回顧性研究提示，17%的患者繼發侵襲性肺麴黴菌病（IPA）感染，在免疫抑制的流感患者中，IPA的發病率甚至可高達32%，早期識別合併感染及早期經驗性治療對於改善流感患者預後有幫助，所以可酌情應用抗菌藥物以預防或治療。基於我們在治療流感患者和冠狀病毒肺炎患者的經驗，兩者合併細菌感染的概率和時機有較大差異，流感患者很多在入住ICU病房時已經有明確的臨床證據證明合併細菌感染，而本次的新型冠狀病毒肺炎患者合併細菌感染的比例相對較低。目前對於嚴重急性呼吸道感染（SARI）患者，WHO推薦經驗性抗菌藥物治療應基於臨床診斷（社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎），在最近的《冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第五版）》中強調：避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物。因此，實驗室證據和理性分析，嚴格合理應用抗菌藥物，在保證充分治療的同時避免過度治療。
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