新型冠狀病毒藥物治療之α-干擾素

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）正在我國引起嚴重疫情，截至發稿日，全國確診人數已逾6萬。目前尚無特效抗病毒藥物，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》已更新至第五版，自第二版起即推薦使用α-干擾素進行抗病毒治療。

干擾素是一種什麼藥

1954年日本科學家發現了“病毒干擾現象”，指的是病毒感染細胞後，該細胞能合成和分泌一種蛋白質，來干擾病毒複製，增強鄰近細胞的抗病毒能力，這種蛋白質被稱為“干擾素”。1957年英國和瑞士的科學家用流感病毒感染雞胚的研究中發現干擾素。1966年科學家發現了干擾素的抗病毒機制、免疫調控和抗腫瘤作用；1977年干擾素首次被用於慢性乙肝的治療，在最早接受治療的4例患者中有2例出現HBeAg消失；1986年美國FDA正式批准α-干擾素用於治療慢性乙型肝炎。

根據干擾素的細胞來源、氨基酸組分以及抗原性，干擾素可以分為α-干擾素、β-干擾素和γ-干擾素。在體內，α-干擾素來源於白細胞；β-干擾素來源於成纖維細胞；γ-干擾素來源於T淋巴細胞。只有α-干擾素具有可靠的抗病毒和抗腫瘤效果。α-干擾素有20多個亞型，由164-166個氨基酸組成。目前臨床上常用的是α-2a干擾素和α-2b干擾素。α－2a干擾素的氨基酸序列第23位為賴氨酸，第34位為組氨酸；α-2b干擾素的氨基酸序列第23位為精氨酸，第34位為組氨酸

α-干擾素的作用和機制

α-干擾素通過提高主要組織相容性複合體(MHC)I抗原的表達水平，增加病毒抗原在受染細胞表面的提呈，促進機體免疫系統對受染細胞的識別；通過作用抗原提呈細胞，增強MHCⅡ的表達和抗原提呈功能；作用於干擾素受體，激活靶細胞表達蛋白激酶和2′-5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白。這些抗病毒蛋白能夠切斷病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的裝配，從而抑制病毒複製。

α-干擾素還具有強大的免疫調節功能，能夠激活自然殺傷細胞、巨噬細胞等免疫細胞，增強宿主的免疫防禦功能。臨床上α-干擾素已被廣泛應用於慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病，還可局部使用以提高單純皰疹病毒感染、人類乳頭瘤病毒感染的療效。

為何推薦α-干擾素治療COVID-19？

為何推薦α-干擾素治療COVID-19？《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》指出，α-干擾素霧化吸入可作為抗新型冠狀病毒治療措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。既然強調目前無特效抗病毒方法，α-干擾素為何會被反覆提及呢？2019新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）與嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）-CoV和中東呼吸綜合徵（MERS）-CoV的基因序列有相似性，都是引發呼吸疾病的冠狀病毒。因此，以往針對冠狀病毒的治療經驗對當前新冠肺炎的治療可能會有一定的啟示作用。2003年，在SARS全球暴發期間，加拿大多倫多的一項臨床試驗研究表明：與單獨接受糖皮質激素治療相比，聯合α-干擾素治療可更快的改善患者血氧飽和度和肺部影像學。在針對SARS-CoV的體外研究中發現，α-干擾素以及β-干擾素對冠狀病毒均有抑制效果。2014年發表在《柳葉刀·感染病學》關於α-干擾素治療重症MERS患者的回顧性研究結果顯示，利巴韋林和α-干擾素的聯合用藥雖不改善患者28 d生存率，但顯著提高了患者14 d生存率。2019年的一項納入349例患者的回顧性研究結果顯示，單獨使用利巴韋林或單用干擾素或二者聯合應用，並不降低患者90 d病死率，亦不加快病毒清除。關於α-干擾素在SARS中的應用也有很多研究，一篇系統綜述描述：依據多項臨床研究的證據，α-干擾素不顯著改善患者預後。因此，α-干擾素在治療冠狀病毒肺炎中的作用尚待明確。

為何使用霧化吸入方法？

通常α-干擾素採用皮下注射的給藥方式，而《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中推薦給予α-干擾素霧化吸入。霧化吸入是指藥物通過噴霧器變成細微的霧狀顆粒，隨著自然吸入直接進入呼吸道，達到治療疾病的目的。與全身用藥相比，霧化吸入所用藥物劑量小，大大降低藥物的不良反應；並且能使藥物直達呼吸道，局部藥物濃度高，起效快。國內有一些小範圍的臨床研究，在小兒急性毛細支氣管炎（呼吸道和胞病毒）、病毒性肺炎（含流感病毒及冠狀病毒）、手足口病（腸道病毒）等患兒，霧化α-干擾素對改善臨床症狀、縮短病程可能有效，而且安全性和耐受性可。

α-干擾素使用注意事項

1. 劑型與規格注射劑，詳見下表

氯化鈉、磷酸氫二鈉、

人血白蛋白或聚山

10μg；20μg；30μg；

2. 用法用量

α-干擾素成人每次500萬IU，加入滅菌注射用水2ml，每日2次。

湖南省兒童新冠肺炎臨床診斷與治療專家共識（試行第一版） 提出：普通型病例每次 10 萬～20 萬 IU/kg，重型 20 萬～40 萬 IU/kg，加入生理鹽水 3ml～5ml，霧化，bid。共識中提到慎用於新生兒及 2 月齡以下小兒，因目前尚無霧化吸入重組人 IFNα 的臨床研究報告。使用射流式霧化器（也叫空氣壓縮霧化器）或振動篩孔霧化器霧化；如採用氧氣驅動霧化，調整氧流量至6-8L/min。考慮到INF為基因重組蛋白，對熱不穩定，不建議採用超聲霧化。患有支氣管哮喘的患者，在治療期間應密切觀察病情，如有支氣管 痙攣發生，應立即終止治療。由於部分廠家 IFN-α2b 輔料中含有防腐劑苯甲醇，若霧化易造成可造成呼吸道黏膜損傷，同時誘發哮喘發作，故不建議含有防腐劑的 IFN-α2b 進行霧化。

3. 禁忌證

霧化吸入的藥物在分子量、pH、組織滲透性等理化性質上的要求與注射劑不同。干擾素為基因重組蛋白，分子量2-16萬，從理論上推測霧化給藥後經肺部吸收的劑量非常低。有研究顯示，與皮下注射相比，α-干擾素注射劑霧化給藥的相對生物利用度不到1%。α-干擾素霧化給藥的禁忌證資料較缺乏，參考說明書中基於皮下注射給藥的資料，下述人群為禁忌使用：

①未控制的自身免疫性疾病患者

②患有嚴重心臟疾病，失代償性肝病、腎功能不全（CrCL < 50 mL/min），骨髓功能不正常者

③癲癇及中樞神經系統功能損傷者

④孕婦。

考慮到霧化給藥的生物利用度低，加上現有有效的抗病毒藥物可選擇種類缺乏，因此，在必要情況下，上述特殊人群如需要使用干擾素霧化，可考慮在嚴密監護下進行，但對干擾素及輔料過敏的患者除外。

4. 不良反應監測

相對於全身用藥，INFα1b 霧化吸入在兒童中使用不良反應較少，偶見低度發熱，且為一過性，一般不需對症處理。同時，由於霧化給藥可能對鼻、咽、胃腸 道存在刺激，可能出現噁心、嘔吐、口腔炎等情況。除過敏反應外，藥品的不良反應通常與體內血藥濃度有關。以下是基於皮下注射給藥的資料，霧化吸入給藥僅供參考。

①對甲狀腺功能有影響，可導致甲減或甲亢

②有骨髓毒性，需嚴格監測血象

③可引起心律失常、心肌梗死、心肌病，對於有心梗或心律失常的患者尤其需要監護

④有致死性肝毒性報道，以及導致慢乙肝、丙肝惡化。

5. 藥物相互作用

①不可與某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及異丙託溴銨合用

②與抗癲癇藥、紅黴素、米諾環素等對肝功能有影響的藥物合用有潛在的肝臟中毒風險，有肝病史者應檢查肝臟功能

2. Interferon alfacon-1 pluscorticosteroids in severe respiratory syndrome. JAMA, 2003,29(24):3222-28

3. Treatment of SARS with human interferons. Lancet 2003; 362:293-94

4. 中華醫學會臨床藥學分會《霧化吸入療法合理用藥專家共識》編寫組. 霧化吸入療法合理用藥專家共識(2019年版). 醫藥導報,2019(2):135-146

5. α-干擾素霧化吸入的臨床研究進展. 國際兒科學雜誌, 2018,45(5):352

6. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome: a multicenter observational study. Clin Infect Dis, 2019. DOI: 10.1093/cid/ciz544

7. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med, 2006, 3 (9): e343

8. 新型冠狀病毒肺炎藥物治療的思考. 中華結核和呼吸雜誌,2020,43( 00 ): E012-E012

9. 新冠肺炎診療方案治療藥物信息彙編（第一版）.

10. 抗新型病毒藥：洛匹那韋利托那韋及干擾素霧化使用“指引”.

排版編輯：孫洪巖（綏化學院漢語言文學專業在讀本科生）

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