最近，《科學》旗下側重基礎研究向潛在療法轉化的知名期刊Science Translational Medicine上，哥倫比亞大學（Columbia University）一支生物醫學工程研究團隊展示了他們設計改造的一種細菌，可以把治療癌症的藥物直接輸送到腫瘤中，局部給予腫瘤免疫治療，從而達到讓免疫療法更安全的目的。
▲這項研究有望減少免疫療法的不良反應（圖片來源：《科學轉化醫學》）
免疫療法通過激活人體自身的免疫系統來攻擊腫瘤，讓癌症治療有了變革性的進步。其中，免疫檢查點抑制劑是免疫療法的關鍵，可以幫助免疫T細胞解除抑制，更好地識別和消滅腫瘤細胞。
儘管免疫檢查點抑制劑在多種類型的癌症中產生了令人欣喜的療效，然而我們必須知道，這種療法還不完美。研究者介紹，在多達70%的患者身上出現了免疫介導的不良反應，包括疲勞、皮疹、內分泌紊亂和肝毒性等。此外，如果聯合使用多種免疫療法，增強有效性的同時，也會讓不良反應的風險增加，最終有些患者不得不停藥。
如何讓免疫療法更加安全？考慮到免疫介導的不良反應與免疫系統的全身作用有關，這項研究的負責人Tal Danino 教授設想的策略是，“設計製造一種安全的益生菌載體，在腫瘤局部持續地提供免疫檢查點療法，從而把不良反應降到最低”。
Danino 教授帶領的研究團隊致力於用合成生物學的方法改造細菌。這就像處理計算機程序一樣，依據不同的算法輸出和撰寫DNA序列，讓細菌產生人們想要的分子，包括有效釋放癌症藥物。
▲細菌優先定植於腫瘤的特點，讓它們成為局部遞送治療劑的天然平臺（圖片來源：123RF）
此次，研究團隊設計改造了一種大腸桿菌。雖然有的讀者可能會覺得大腸桿菌的名字常出現在食物中毒的新聞中，但大腸桿菌的菌株類型非常多，其實大部分對人體沒有傷害。而研究者選用的菌株Nissle 197過去已被證明對人體安全，是一種優質益生菌。
經過基因改造，這些細菌具備了一套系統，可以生產納米抗體，並在發現體內生長的腫瘤後把納米抗體釋放出去。這些納米抗體分別結合兩個抗癌靶點：腫瘤細胞表面的程序性細胞死亡配體PD-L1和細胞毒性T細胞表面的CTLA-4。阻斷PD-L1和CTLA-4可以幫助T細胞攻擊癌細胞。
接下來，研究人員在表達PD-L1和CTLA-4檢查點的腫瘤小鼠模型中，檢驗了這種益生菌的能力。當小鼠體內植入的淋巴瘤長到一定體積後，研究人員把改造的細菌直接注射進腫瘤。“我們的結果證明，小鼠接受治療的至少2周後，這種工程菌仍在小鼠體內生長並保持功能，並且它們侷限在腫瘤內部，不影響健康的組織。”研究者介紹。
在這些益生菌的作用下，小鼠的免疫系統受到激活，有力發揮了抗腫瘤效果。僅僅是單次注射益生菌，小鼠體內的腫瘤幾乎完全消退，並防止淋巴瘤的轉移，顯著延長小鼠生存期。相比之下，接受腹腔注射臨床相關抗體的淋巴瘤小鼠並沒有如此顯著的效果。
研究作者推測：“抗體和益生菌療法之間的治療差異，可能是由於益生菌能夠持續在腫瘤內拮抗CTLA-4和PD-L1，從而避免了多次注射，但多次注射對於抗體療法的成功非常重要。”
▲瘤內單次注射改造細菌（SLIC-2），腫瘤消減的效果比注射臨床相關單抗的效果更明顯（圖片來源：參考資料[1]）
利用益生菌載體的多功能性，研究人員進一步向通常免疫療法反應較弱的癌症發起挑戰。在結腸癌小鼠模型中，他們將遞送免疫檢查點納米抗體的細菌與遞送細胞因子的細菌配合，局部輸送到腫瘤部位，加強刺激免疫細胞。這種益生菌雞尾酒療法也能帶來腫瘤縮小的效果，同時，還沒有出現令人擔心的毒性作用。
當然，目前在動物實驗上取得的積極結果還只是利用細菌治療癌症的第一步，但它正在給未來的癌症研究打開新的天地。
[1] Candice R. Gurbatri et al., (2020) Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax0876
[2] Designer Probiotic Treatment for Cancer Immunotherapy. Retrieved Feb. 17, 2020, from https://bme.columbia.edu/press-releases/designer-treatment-cancer-immunotherapy
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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