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導 語：癌症免疫治療的問世曾一度扭轉了之前癌症治療的僵局，獲得了眾多科學家的認可。然而，隨著癌症免疫治療的推廣，越來越多的弊端日漸顯露出來，就拿CAR-T療法來說，腫瘤細胞靶點並未完全突破。目前還未完全掌握所有癌細胞的表面特異性抗原蛋白，也就是我們所說的靶點。如果想要未來使用CAR-T治療更多種類的癌症，我們必須不斷地發現新靶點。其次，CAR-T細胞或多或少還是會存在一些風險，例如細胞因子風暴以及神經毒性等。最後，也是目前癌症免疫治療最需要突破的一點：各癌症患者之間存在極大的治療反應差異。
癌症免疫細胞治療，是從我們的身體中把與癌細胞和病毒等異物戰鬥的免疫細胞從患者血液中取出，在實驗室培養增加數量，回輸到體內，再次恢復患者免疫的力量，攻擊腫瘤的治療方法。
癌症發生之後，人體主要是通過第三道防線進行對抗，發揮作用的是各類免疫細胞。而細胞毒性T淋巴細胞（CTL細胞）則是T細胞中的主力軍，殺起癌細胞來乾脆利落。這一類細胞都帶著CD3+CD8+的分子標記，它們可以直接攻擊被病原體“附身”的細胞或者發生變異的癌細胞，在查看過細胞身份證“MHC蛋白”後就會毫不猶豫的分泌“穿孔素”和“顆粒酶”，能夠直接穿過細胞的身體（細胞膜），使細胞全身溶解而死。
CTL結合較少的穿孔素並形成抗性
雖然CTL和靶細胞都暴露在突觸內的穿孔素中，但只有靶細胞膜被破壞，而CTL無一例外地逃脫了。這極大程度上引起了該研究團隊的興趣。為何穿孔素會有選擇性地進行破壞呢？這會是還謎題的突破點嗎？為此，科學家們對穿孔素進行了研究。
穿孔素是負責打孔的蛋白質。他們發現穿孔素對細胞表面的粘附強烈地依賴於 molecules—so-called 包圍和保護白血球的膜中的脂質。在最初，分泌的穿孔素通過鈣依賴性膜結合與靶細胞相互作用，通過其C2結構域介導。其次是低聚成短和非插入式預孔組件，並最終通過插入和進一步組裝整個成熟孔跨質膜。越來越多有序和更緊密的脂質分子堆積導致穿孔素結合減少，並且當人為地破壞白細胞中這種脂質的順序時，細胞對穿孔素便變得更加敏感。當白細胞暴露在如此多的穿孔素中，結合穿孔素仍然不能殺死白細胞，這表明必須有另一層保護。進一步探索發現，這是因為一些脂質分子的負電荷被運送到細胞表面，與剩餘的穿孔素
結合，阻止它破壞細胞膜。
脂質順序可保護膜免受穿孔素的形成
其實，現有研究已經提示了我們，局部脂質順序可以改變細胞之間的交流方式。但令人驚訝的是，精確的物理膜特性也可以提供如此重要的保護層來抵禦分子打孔機（穿孔素）。
在本次研究中，研究人員瞭解到CTLs通過在突觸內質膜的兩種保護特性來實現這一點：CTL膜排斥穿孔素通過將其脂類在免疫突觸中的有序狀態（脂筏），同時也暴露在突觸內的磷脂酰絲氨酸（PS），從而產生負電荷的匯，隔離並使任何殘留的穿孔素失活。細胞對穿孔素的抗性支持了它們殺死多個目標的能力，並使它們能夠維持免疫平衡從而進行自我保護。總之，CTL通過動態控制其膜脂組成來保護自己免受穿孔素的侵害。
《Cell》
該研究為癌症免疫治療的優化提供了理論基礎，有望再次打破目前癌症治療的僵局，讓我們拭目以待。
參考文獻
Jesse A. Rudd-Schmidt, Adrian W. Hodel, Lipid order and charge protect killer T cells from accidental death
https://www.nature.com/articles/s41467-019-13385-x
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