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導讀：近年來，癌症免疫治療成為腫瘤研究界的“寵兒”，為廣大癌症患者帶來了一線生機。但其發展之路並非一帆風順，目前仍有大部分患者不能從免疫治療中獲益，部分患者即便短時間內緩解，也難免要經歷腫瘤的復發和耐藥，機制眾說紛紜，這已成為阻礙患者獲得長效受益的難題。
近日，達納-法伯癌症研究所與麻省理工學院、哈佛大學的研究人員揭秘了免疫治療耐藥的代謝機制。他們指出，腫瘤免疫治療後發生的代謝失衡（Kyn/Trp（犬尿氨酸/色氨酸）比值上升）是導致腫瘤適應性耐藥的重要原因，也是降低患者生存率的元兇之一。
Kyn/Trp比值與癌症免疫適應性耐藥息息相關
研究人員分析了兩個獨立隊列，發現接受nivolumab（一種針對PD1的抗體）治療的黑素瘤和腎細胞癌（RCC）患者的血清Kyn普遍增加，Kyn/Trp的時間變化規律與接受nivolumab患者的總體生存率密切相關。黑素瘤隊列中，與其他代謝物相比，Kyn/Trp的比值增加與死亡風險高度相關，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率比Kyn/Trp比值升高＞50%的患者提高了2.4倍左右。而在RCC隊列中，Kyn/Trp比值降低的患者的生存率也提高了將近2倍。那麼，這種影響從何而來呢？
Kyn/Trp比值與接受nivolumab患者的總體生存率密切相關
Kyn/Trp比值與nivolumab免疫耐藥有關
研究人員分析了大量癌症組織標本，發現黑素瘤和RCC患者接受nivolumab治療一段時間後，腫瘤內PD-L1的轉錄明顯增加，同時Kyn/Trp比值也隨之上升，兩者間存在顯著相關性。Kyn/Trp比值上升後PD1，CTLA4，LAG3，TIM3和FOXP3等其他免疫抑制調節劑顯著增加，這就打破了nivolumab創造出的以消滅腫瘤為主的免疫平衡，創造出一個免疫抑制微環境，從而引發適應性耐藥。也就是說，Kyn/Trp比值與腫瘤適應性免疫逃逸息息相關，深入解析這種相關性，就是揭秘癌症免疫適應性耐藥的關鍵。
免疫抑制的元兇之一：IDO過表達
分析Kyn/Trp比值對免疫反應的影響，其實就是說明Kyn、Trp濃度變化對腫瘤免疫反應的影響。多種腫瘤的發病均Trp代謝異常有關。Trp是T淋巴細胞增殖、分化的必須氨基酸，一旦不足就會導致T細胞蛋白合成受阻，只能停滯與G1期而無法進入G2期，換言之，缺乏Trp會導致T細胞無法成熟，自然無法發揮免疫功能。另一方面，Kyn可以抑制T細胞的增殖並誘發T細胞死亡。同時Kyn還可以負向調節樹突狀細胞的免疫原性，促使初始T細胞分化為調節性T細胞而非效應T細胞，並增加多種免疫抑制調節劑的表達。也就是說，Trp是免疫促進因子，Kyn是免疫抑制因此，Kyn/Trp比值上升，免疫治療自然大受影響。
那Kyn/Trp比值為什麼會上升呢？其實，Kyn是Trp經過Kyn代謝途徑後的一種代謝產物，該途徑的關鍵酶就是吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)。健康人中IDO的表達水平較低，Trp多經由其他途徑代謝，但是，當腫瘤發生時，IDO的表達就會明顯增加，進而提高Kyn/Trp比值。而免疫治療進行一段時間後，在炎症等因素的刺激下腫瘤微環境中的樹突狀細胞和腫瘤細胞可持續高表達IDO，使微環境中的Trp持續消耗，從而抑制對Trp敏感的T細胞的功能活性，極大促進Kyn的免疫抑制效應，進而抑制腫瘤組織局部的免疫活性，最終導致癌細胞逃脫免疫細胞的殺傷。也就是說，IDO正是腫瘤免疫抑制代謝機制的關鍵分子。
這項研究指出了一條顯著影響腫瘤免疫治療效率的代謝通路，有助於科學家們對免疫適應性耐藥有進一步的瞭解。同時也提醒我們，免疫治療過程中的代謝檢測不容忽視，而免疫抑制劑與IDO抑制劑的聯用或許可成為免疫耐藥患者的新希望。
參考文獻：
Haoxin Li, et al.Metabolomic adaptations and correlates of survival to immune checkpoint blockade.Nature Communicationsvolume 10, Article number: 4346 (2019).
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