更好的療效，更好的安全性，更便利的服藥方式。
新型冠狀病毒肆虐，我們在感謝奮戰在一線的白衣戰士和各行各業的工作者的同時，萬眾一心的“宅”在家，不給前方添亂。而對一些特殊人群而言，能安安心心“宅”在家裡，也是一種奢望，其中就包括惡性腫瘤患者。
疫情陰霾之下，《規範》助力肝癌患者做出最優選擇
原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因。雖然手術和微創介入治療是首選的治療方法，但由於絕大部分患者確診時已是中晚期，僅有少數患者確診時符合手術條件。對於晚期肝癌患者而言，有效的系統治療可以改善腫瘤相關症狀，提高生活質量，延長生存時間。
在疫情期間，如何為惡性腫瘤患者提供更便利的醫療？是大家關心的話題。
新冠疫情無疑給肝癌病人去醫院就診增加了難度。癌症患者因本身疾病等因素影響，感染新冠肺炎後治療也更棘手，預防感染顯得極為重要。當手術、放化療、介入治療不能及時實現時，為患者選擇安全、合適的藥物，變成第一要務。而靶向藥物僅需要在家口服進行，不需要病人到醫院住院或注射治療，大大減小了出行感染新型冠狀病毒的風險。
根據國家衛生健康委員會醫政醫管局最新的《原發性肝癌診療規範（2019年版）》推薦：肝細胞癌（HCC）治療的一線靶向藥物有索拉非尼（Sorafenib）和侖伐替尼（Lenvatinib）。索拉非尼應用於晚期HCC病人的治療已經長達十多年，是以往唯一治療HCC的有效藥物，而侖伐替尼是2018年獲批的用於HCC治療的新型靶向藥物，也是過去十年中唯一研製成功的新型肝癌靶向藥物。
更適合中國患者的選擇
《原發性肝癌診療規範（2019年版）》的推薦基於Ⅲ期臨床研究REFLECT研究，這是一項侖伐替尼與索拉非尼頭對頭的研究。在侖伐替尼出現之前，索拉非尼是治療HCC唯一的一線治療藥物，多個挑戰索拉非尼一線地位的臨床研究折戟，十年間無出其右。而REFLECT研究不僅證實侖伐替尼總生存率非劣於索拉非尼，對中國患者亞組進一步分析顯示，侖伐替尼的生存優勢達到顯著差異（15.0個月 vs. 10.2個月）。
不僅如此，乙型肝炎病毒（HBV）慢性持續感染是我國HCC最重要的危險因素，在我國，約9成HCC患者與HBV長期感染相關。REFLECT研究中，中國亞組共入組患者288例（HBV相關HCC患者約佔83%），
HBV相關HCC患者的中位總生存期（mOS）侖伐替尼組比索拉非尼組延長了5個月（14.9個月對9.9個月；HR=0.73；95%CI：0.53~0.97），HBV相關性HCC患者獲益明顯（圖1）。因此侖伐替尼獲得《原發性肝癌診療規範（2019年版）》推薦，“用於不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A級的肝細胞癌病人，其一線治療效果不劣於索拉非尼，HBV相關肝癌具有較好的生存獲益（證據等級1）。”
圖1：REFLECT研究中HBV感染相關HCC總生存顯著延長
侖伐替尼用於一例HBV感染致肝功能受損的HCC患者長期獲益
2020年1月，一個刊在《Clinical Journal of Gastroenterology》上的病例（圖2）引起了業內專家的注意。一例46歲HBV感染致肝功能受損的HCC患者，在進行了肝動脈灌注化療(HAIC)+放射治療(RT；39 Gy/13 Fr)+載藥微球經動脈化療栓塞(DEB-TACE)等多維綜合治療後，生存期已經延長了150天，並且仍然保持肝功能Child-Pugh A級。此間，侖伐替尼為唯一持續使用的口服藥物。
圖2：一例HBV感染致肝功能受損的HCC患者持續從侖伐替尼治療獲益
文中提到：“對於不能切除的晚期HCC患者，如不適合手術、射頻消融術(RFA)、肝移植等治療，侖伐替尼現已成為首選治療藥物。”
該例晚期患者門靜脈癌栓形成，癌栓侵犯門靜脈主幹或對側一級分支（Vp4），腫瘤體積≥50%。病期偏晚，治療起來更為棘手。
據報道，因為肝功能障礙並伴有門脈高壓和/或靜脈曲張破裂，Vp4患者的預後更差。在SHARP研究中，接受索拉非尼治療的微血管浸潤(MVI) HCC患者的中位生存時間僅為4個月。之前的研究表明索拉非尼減少了肝實質的血流，導致肝臟功能儲備的惡化。
針對該病例，醫生首先對患者進行HAIC聯合RT治療門靜脈癌栓（PVTT），併為患者選擇了安全性與療效更優的侖伐替尼用於聯合治療，病情初步得到控制。
HAIC治療4個月後，CT顯示HCC復發。
因為之前的聯合治療方案沒有導致患者肝功能儲備嚴重受損，患者復發後仍然可以使用DEB-TACE進行治療，並繼續口服侖伐替尼。侖伐替尼聯合DEB-TACE方案再次有效，患者腫瘤標誌物下降，病情再次得到控制。
圖3：患者入院前後Vp4 CT變化（D：侖伐替尼服藥2月後）
圖4：患者入院前後肝癌病灶CT變化（D：侖伐替尼服藥2月後）
本文作者感慨道：“多維綜合治療(HAIC、RT、侖伐替尼、DEB-TACE等)已經將該患者的生存期延長了150天。”
在該患者一線治療以及復發後選擇治療方案時（圖5），均選用兼顧療效與安全性的侖伐替尼，分別與HAIC、 RT和DEB-TACE進行聯合治療。事實證明醫生幫助該患者做出了最優選擇，任一環節沒有選擇好都不可能達到現在的療效。
根據2020年1月的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)大會上對REFLECT研究基線肝功能數據的最新回顧性分析（圖6），基線白蛋白–膽紅素（ALBI）水平可能是OS、無進展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）的預後指標，Child-Pugh評分可能是ORR的預後指標，基線肝功能水平也可能與患者的安全結果有關。研究得出結論：儘管侖伐替尼組與索拉非尼組相比，入組了更多基線肝功能更差的患者，仍然取得PFS、ORR顯著獲益。並且研究人員提出，為了獲得更好的療效，在基線肝功能惡化之前對患者進行治療非常重要。
圖6：基線肝功能療效總結
對於肝癌患者而言，在有條件做出更好的選擇時，權衡藥物的療效、安全性和耐受性，一線使用侖伐替尼，是目前國內外的發展趨勢。不僅如此，侖伐替尼亦被多種聯合治療方案選中，聯合TACE、HAIC的多個研究已經開展，而聯合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗的相關臨床研究已經走到III期。
2019年7月，基於1b期臨床Study-116/KEYNOTE-524研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予侖伐替尼聯合帕博利珠單抗突破性療法認證，用於一線治療不能局部治療的晚期不可切除的HCC患者。在該研究最新報道的數據中，30例患者納入療效分析，經過確認的基於mRECIST標準的獨立評估ORR為46.3%，中位PFS為9.7個月，結果令人欣喜。
在2020年1月的ASCO GI大會上，研究者公佈了侖伐替尼聯合納武利尤單抗的1b期研究（Study117）最新研究數據：總體人群ORR為76.7%，其中10%患者達到CR（完全緩解），DCR（疾病控制率）為96.7%。在研究第二部分，對於既往未接受過任何治療的患者，研究者評估根據mRECIST 標準評估的侖伐替尼聯合納武利尤單抗一線聯合治療ORR更是高達79.2%，再次刷新強強聯手的新記錄。
根據Study117研究最新報道，所有入組患者除1例患者PD(疾病進展)，絕大多數患者經治後腫瘤顯著縮小（圖7），且絕大多數患者可以持續從治療中獲益。
圖7：Study117絕大多數患者經治後腫瘤顯著縮小
總結與期待
侖伐替尼因其療效和安全性的表現，已成為國際上中晚期HCC患者一線治療的優選藥物之一，其對中國HCC患者（特別是HBV感染相關HCC患者）療效卓越也被越來越多中國專家所認可。侖伐替尼聯合免疫治療的臨床研究亦刷新了當前HCC治療的療效記錄。
在疫情特殊時期，在家口服一次給藥更方便，以不同體重為區隔，劑量更精準。
最新贈藥方案，惠及更多患者
侖伐替尼以往的援助政策是2+2，即自付購買2個月，經審核符合條件可以援助2個月。今年開始有了新的調整，把自付門檻從2個月變為1個月（降幅50%），即自費一個月以後就可以援助一個月，降低了病人自費的門檻。同時，一年的治療費用，也從自費4個月藥物的總價格降為3個月，降幅25%，給病人減少了很多經濟負擔，很大程度上提高了藥物的可及性。
專家簡介
陳敏山教授
陳敏山教授，中山大學腫瘤防治中心肝膽外科主任，中山大學肝癌研究所所長。中國抗癌協會肝癌專業委員會候任主任委員，中國醫師協會肝癌專業委員會副主任委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）肝癌工作委員會副主任委員，廣東省醫學會肝癌分會主任委員，廣東省抗癌協會肝癌專業委員會名譽主任委員，中華醫學會外科學分會肝臟外科學組委員，中華醫學會肝病學分會肝癌學組委員，中華醫學會腫瘤學分會肝癌學組委員。專注於肝癌臨床多學科治療研究，有著數千例肝癌切除術、肝癌射頻消融術和肝癌介入治療（TACE）的臨床經驗。以肝癌多學科治療和射頻消融治療研究為學術發展方向。
參考文獻
[1] Kudo M,Finn RS,Qin S,et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet 2018;391:1163-1173.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30207-1
[2] Kosaka, Y., Kawaoka, T., Aikata, H. et al. A case of advanced HCC treated with lenvatinib after hepatic arterial infusion chemotherapy combined with radiation therapy treatment for portal vein tumor thrombosis in the main trunk. Clin J Gastroenterol (2020). https://doi.org/10.1007/s12328-020-01093-9
[3]《原發性肝癌診療規範（2019年版）》
[4] Poster presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 23–25, 2020; San Francisco, CA, USA.
[5]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4076
[6]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/hematologyoncology-cancer-approvals-safety-notifications
[7]waxh.huanzheyuanzhu.cn
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