圖片來源@unsplash
文｜學術頭條
今天凌晨，Nature 雜誌發表中科院神經科學研究所神經科學國家重點實驗室蔡時青研究組和中科院上海巴斯德研究所江陸斌團隊的一項重磅成果，揭示了一個與健康老齡化相關的表觀遺傳機制。
具體而言，研究團隊鑑定出兩種特殊的基因表達調控因子，能夠減弱線蟲的線粒體功能，加速年齡相關的行為退化。小鼠實驗證明，敲除這類調控因子可以預防衰老小鼠的認知退化。
此外，研究團隊還發現，人類大腦額葉皮層中同源調控因子的表達會隨著年齡的增長而增加，並與阿爾茨海默病的進展呈正相關。
論文頁面截圖（來源：Nature 官網）
這些發現揭示了生命衰老期間線粒體功能異常背後的分子機制，並提出了改善健康老化的潛在機制。研究人員認為，通過靶向這些抑制性調控因子來預防與年齡相關的線粒體損傷，是改善行為表現和實現健康老齡化的潛在策略。
活得久，不一定活得健康
長生不老是人類幾千年來孜孜以求的美好目標，對長生不老藥的尋求也從未停止過。
過去三十多年，隨著分子生物學的發展，衰老研究也取得了一系列成果。現在我們已經科學認識到，衰老是有機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是許多疾病如神經退行性疾病、癌症、糖尿病等的最大風險因素。
不僅如此，衰老研究進入基因時代以來，科學家們也已經發現上百個可以調控動物壽命的基因，通過敲除或增強相關基因的動物實驗，可以實現成倍甚至數倍壽命的增加。
然而，近年來的研究表明，長壽相關基因並不一定能夠延緩年齡較大動物的行為退化。也就是說，通過基因層面調控延長了壽命的老年動物，並沒有真正逆轉機體的衰老。
在全球範圍內，人類的預期壽命已經大幅延長，但大家也注意到，延長的數年光陰，並不總是意味著會有一個健康狀況良好的晚年。隨著人類預期壽命延長，老齡化社會來臨，老年群體阿爾茲海默病、癌症、糖尿病、心腦血管疾病等的發病風險也極大增加。如果延長壽命卻不能改善老年人口的生活質量，這將極大增加社會負擔。
正常老年人的大腦（左）與阿爾茨海默病患者的大腦（右）的比較（來源：維基百科）
科學家們認為，壽命的延長應以延緩老化、保持一定的生活質量為前提。如何延緩衰老相關的功能退化、預防和治療老年性疾病，已成為亟待解決且具有重大意義的科學問題。
但是，與壽命調控相比，人們對行為和認知退化的機制還知之甚少。迄今為止，探尋促進老年人群保持健康機體和行為的策略，仍是一項重要和具有挑戰性的科學任務。
阻止健康變老的調控因子
為了更進一步地理解究竟是什麼在阻止年齡增長時的機體健康，蔡時青等人對秀麗隱杆線蟲進行了全基因組篩查，以鑑定調控年齡相關性健康惡化的因子。
秀麗隱杆線蟲是一種可以獨立生活的微小動物 (成蟲體長僅 1 毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調控衰老的信號通路都是在線蟲中首先發現。
研究人員認為，神經遞質調控動物行為和認知功能，神經遞質功能退化是大腦衰老的重要原因，大部分已知的長壽途徑雖然可以延長壽命，但並不能延緩年老動物的神經遞質減少和相應的行為退化。這也就意味著，動物行為和認知退化可能和壽命調控機制不盡相同。
利用線蟲優勢，研究團隊通過全基因組篩選與維持神經元功能相關的突變體，發現了 59 個基因可能是年齡相關行為惡化的調節因子。在這些調節因子中，研究人員進一步發現，神經元表觀遺傳修飾閱讀者（epigenetic reader）BAZ-2和神經元組蛋白-3-賴氨酸-9-甲基轉移酶SET-6，能夠通過降低線粒體功能、抑制核編碼線粒體蛋白的表達，加速秀麗隱杆線蟲的行為惡化。
敲除 Baz2b 基因可以提高老齡小鼠的空間學習和記憶能力（來源：Nature）
為了驗證 BAZ-2 和 SET-6 這兩個調控因子的作用，研究人員在小鼠動物模型上進行實驗，對 BAZ-2 的小鼠同源基因 Baz2b 敲除後，發現可以減輕小鼠年齡依賴性的體重增加，並防止衰老小鼠的認知能力下降。
不同年齡人類腦前額葉皮層中 BAZ2B 和 EHMT1 的轉錄水平（來源：Nature）
值得注意的是，研究人員對人類數據庫的檢查表明，
秀麗隱杆線蟲調節因子 BAZ2B 和 EHMT1 的人類同源基因，在額葉皮層的表達會隨著年齡的增長而增加，並與阿爾茨海默病的進展呈正相關。研究人員表示，通過對秀麗隱杆線蟲全基因組篩選，他們提供了可能調節與年齡相關行為退化基因的首個全局視圖，確定了兩個防止健康衰老的表觀遺傳抑制因子，並提出了通過靶向這些因子實現健康衰老的可能途徑。
讓我們優雅地老去
根據第四次中國城鄉老年人生活狀況抽樣調查數據顯示，當前我國失能人口已經達到 4000 萬，到 2050 年，這個數字將接近 1 個億。
蔡時青曾在 SELF 格致論道講壇做過一次演講，他曾解釋道，所謂的失能老人，就是有些老人腦子還很清楚，但是已經失去生活能力了，躺在床上需要照顧；另外一種情況是有些老人身體很健康，活蹦亂跳的，但是大腦已經有問題，變成老年痴呆了。
而且很不幸的是，像阿爾茨海默這種病非常普遍。在 65 歲到 74 歲老人中，大約有 3% 的人會得老年痴呆；在 75 歲到 84 歲的老人中，大約有 19% 的人會得老年痴呆；85 歲以上，將近有一半的人會得老年痴呆。
蔡時青認為，現在大部分的衰老研究都集中在如何延長壽命這方面，「但是這些延長的壽命是不是都是健康壽命呢？實際上目前還不太清楚，所以我們要去研究健康衰老。」
如何研究健康衰老？
是一個非常重要的問題。蔡時青所在的實驗室一直在關注這個問題，「我們想去研究健康衰老。那麼應該從哪個角度開始研究呢？大家都有這樣的經歷，同樣是四五十歲的中年人，有一些很早就成為中年油膩男了，有些還像二三十歲小鮮肉，人跟人之間衰老的差異是如此不同。」
那麼那些健康衰老的老人，是因為運氣好、生活習慣好，還是受到了基因方面的影響呢？如果我們能夠把這些因素都找出來，對於幫助我們實現健康衰老，將會提供非常好的線索。
2017 年 11 月，Nature 雜誌以長篇研究論文形式發表了蔡時青研究組題為《膠質細胞-神經元信號的遺傳多態性調節衰老速度》的研究成果，首次揭示了個體之間衰老速度差異的遺傳基礎。
蔡時青研究組發現了一條新的調控動物衰老的信號通路，闡明瞭神經肽介導的膠質細胞-神經元信號在衰老速度調控中的重要作用，是近年來衰老領域取得的重要突破。
研究人員還發現，調控個體之間衰老速度差異的基因已經歷了長期的進化選擇，對生長和繁殖一般沒有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點。
該工作當時是世界上第一次從個體衰老速度差異的角度來研究健康衰老，為健康衰老的研究提供了一個非常新的思路。
蔡時青也曾表示，「我們已經步入老齡化社會，大家都非常重視衰老研究，但是都集中在壽命調控方面，都在想辦法延長壽命。相對來說，研究健康衰老的人很少，我們對腦健康衰老的理解非常膚淺。現在對老年痴呆這樣的退行性疾病，我們還是束手無措，亟需更多的科學家加入到健康衰老這方面研究來，也需要社會、需要大眾支持我們健康衰老的研究。」
蔡時青研究組兩篇 Nature 論文原文鏈接：
https://nature.com/articles/s41586-020-2037-y
https://nature.com/articles/nature24463
閱讀更多 鈦媒體APP 的文章
