腫瘤是個很“皮”的傢伙，即使出現了不同部位的轉移灶，由於腫瘤具有異質性，不同轉移灶之間的PD-L1表達水平可能不同，這也就造成PD-1在不同轉移灶的活性不同。
但你一定想不到的是，使用PD-1的效果還可能與這一點有關。
是哪一點呢？待我娓娓道來：
國內首個獲批用於肺癌治療的PD-1抑制劑納武單抗（以下簡稱O藥）已在國內熱賣，填補了中國肺癌免疫藥物治療的空白。
III期臨床試驗證明，O藥能為中國的肺癌患者帶來優異的緩解率和總生存期。
遺憾的是，缺乏可靠的生物標誌物，對免疫檢查點使用前的有效性進行評估。
儘管PD-L1表達狀態識別出更有可能受益的患者，但是PD-L1狀態會受到隨時間的動態變化，腫瘤內異質性以及使用不同閾值的PD-L1陽性的各種測試方法的可用性的影響。
除了PD-L1表達外，還提出了各種潛在的預測性生物標誌物，其中特別是高腫瘤突變負荷和新抗原的連續增加具有很大的前景。
然而，除了PD-L1之外，目前在臨床中還沒有其他免疫檢查點抑制劑治療益處有關的預測標記。
腫瘤的不同免疫譜可能在免疫檢查點抑制劑治療的功效中起關鍵作用。
與缺乏T細胞的免疫表型相比，以表達CD4和CD8的T細胞為特徵的免疫發炎表型與對PD-1治療的更高響應率相關。
之前有黑素瘤患者的研究證明，免疫檢查點抑制劑的功效取決於腫瘤轉移灶中免疫細胞的存在。
淋巴結的特徵在於具有豐富的免疫細胞，以及專門的抗原提呈細胞，和包括以B和T細胞為代表的適應性免疫系統之間密切的相互作用。
總之，在不同器官免疫細胞浸潤的差異，可能導致O藥的藥效不同。國外有研究者做出了一個假設：
免疫檢查點抑制劑的效果可能因不同器官轉移部位而有所差異。他們分析了一組NSCLC患者使用O藥的器官特異性響應率（OSRR），瞭解不同器官中O藥的不同活性。
這是一項回顧性研究，旨在研究非小細胞肺癌患者使用PD-1（ O藥）在不同器官轉移灶的反應。
除了總體反應率（ORR），無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）外，研究者還分析了器官特異性反應（OSRR）和不同器官部位器官特異性進展的累積發生率，以確定O藥活性在不同轉移灶中的潛在差異。
最後，有52名患者納入了分析，中位隨訪時間為14個月。在開始使用O藥治療之前，所有患者在多個轉移部位發現了轉移病灶，如淋巴結，肺部和肝臟等。
整個隊列的總體反應率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為20％和45％。下圖顯示了由不同器官轉移灶的OSRR和ORR。
最終結果顯示，在52名患者中有41名出現疾病進展，中位PFS為2.3個月，中位OS為11.9個月。
這裡要提到累積發病率的概念。它指的是對一部分特定人群，經過一段特定的觀察期之後，發生某病或出現疾病進展的頻率。
分子是觀察期內某病新發病例數或出現疾病進展患者數量，分母是試驗觀察開始時的總人數。
就這項研究而言，6個月時器官特異性進展的累積發病概率，就是在6個月的觀察時間內，特定器官轉移灶出現疾病進展的概率。
在肝臟中為42％，在肺轉移中為36％，在原發腫瘤中為26％，在軟組織中為29％，在腎上腺轉移中為33％。在淋巴結中為14％，在所有轉移灶中概率最低。（如下圖）
由上述數據可知，與其他器官轉移部位相比，淋巴結轉移灶對O藥的效果最好，並且器官特異性進展的累積發生率最低。
換句話說，與其他部位（如肝臟，腎上腺和骨骼）相比，淋巴結轉移灶對O藥的效果更好。
這給我們將來的治療策略帶來一些啟迪：
1）一位晚期肺癌患者將要使用PD-1,如果他淋巴結轉移灶佔的比例較大，可能會對PD-1更加敏感，患者的獲益比較好。
2）如果沒有淋巴結轉移灶，除了原發灶之外，其它非淋巴結轉移灶使用PD-1效果可能不是太好，但這並不是放棄PD-1的理由，添加額外的局部治療，比如放療，或許會最大限度提高患者免疫治療的效果。
3）如果既有淋巴結轉移灶，又有其它轉移灶， PD-1可能對淋巴結的轉移灶控制較好，對其它轉移灶控制較差，可以輔助局部治療來加強PD-1的效果。
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Sabine Schmid，et al.,Organ-specific response to nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), 27 August,2018,Cancer Immunology.
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