導讀
有效藥物和疫苗的研發進程，或難以與公眾的期望時間表匹配
新冠疫情持續爬坡，目前尚無治癒藥物，由各類機構和企業研發的“候選藥物”、“候選疫苗”備受關注。
文丨財新記者 邸寧
疫情襲來，公眾究竟要對新藥和疫苗抱有怎樣的期望？新冠疫情持續爬坡，目前尚無治癒藥物，由各類機構和企業研發的“候選藥物”、“候選疫苗”備受關注，然而，有效藥物和疫苗的研發進程，或難以與公眾的期望時間表匹配。
疫苗研發進展備受關注。1月26日，中國疾控中心主任高福在國新辦新聞發佈會上表示，新冠病毒疫苗研發“肯定會成功，但仍需週期”，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟在接受央視採訪時介紹，其所在的國家 重點實驗室已經分離出了新型冠狀病毒的毒株，意味著已經擁有了疫苗的種子株，通過培育可以製備疫苗。
而在藥物領域，以洛匹那韋/力託那韋為代表的部分抗病毒藥物也被部分專家認為可能有效。國家衛健委發佈《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（下稱《診療方案》）自1月16日試行第一版起，至今的四個版本中，均指出可試用α-干擾素霧化吸入，及抗艾滋病毒藥物洛匹那韋/利托那韋片進行治療。
不過，上述新藥和疫苗究竟能否在本次疫情中發揮關鍵作用？事實上，上述疫苗研發仍處於早期階段，還須經人體試驗驗證、規模化生產，真正應用於病毒感染預防仍需時日，而各類被認為“可能有效”的抗病毒藥物也並未經過嚴謹臨床試驗，歷史數據與個體
經驗並不足以證實其有效性。“一般認為疫苗的成功，必須經規範化的臨床試驗，用實際數據證實疫苗對人體安全、且能有效降低接種者的發病率。而遠遠不僅是指製備出可以申報臨床試驗的試驗製品。”廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心副院長張軍對財新記者表示。
“一般遇到疫情，人們總是投以最急切的希望，希望有藥物和疫苗，這作為動員整個社會力量來對抗病毒，是一個重要方面，但是藥物和疫苗研發從篩選到付諸臨床實踐，還需要經過人體驗證和大規模生產，有相當長的過程，救不了急，必須實事求是。”原上海市SARS防治專家組組長、華山醫院傳染病科終身教授翁心華告訴財新記者。
疫苗研發短期難以完成
新冠疫情爆發以來，防控工作成為重中之重，有效疫苗的研發被寄予厚望。
目前，多方聲音均表示正在進行新冠病毒疫苗研發。中國疾控中心介紹，已經啟動新冠病毒疫苗研發，並取得一定進展；李蘭娟、香港大學微生物學系講座教授袁國勇分別表示，其團隊已經研發出新冠疫苗的種子疫苗；不少疫苗研發企業亦稱，正在利用各類新技術推動疫苗研發；美國國家 過敏症和傳染病研究所、賓夕法尼亞州立大學醫學院、澳大利亞昆士蘭大學等海外機構也加入研究行列。
然而，上述進展並不意味著疫苗研發將快速成功。“現在‘研發出來’的概念是模糊的，這麼多宣佈搞疫苗的，其實很少有疫苗生產經驗，他們想的可能僅僅是把疫苗研發出來，實際上這個研發指的是臨床前，而生產企業還得考慮臨床研究和如何大規模生產，對公眾有確實意義的‘研發出來’，應該是獲批生產。”一位疫苗企業人士告訴財新記者。
事實上，疫苗研發耗時漫長。根據國家藥監局2018年發佈的《一支疫苗的誕生》一文，疫苗從研發到上市，需經過臨床前研究、申報臨床、臨床試驗機構申請、註冊臨床試驗、
疫苗上市、疫苗生產、疫苗質量標準控制等過程，整個過程耗時長達8至20年。不過，根據《疫苗管理法》，應對突發事件和傳染病疫情，國家可在疫苗行政審批環節賦予優先級。根據《疫苗管理法》第14條、19條、20條和28條，國家組織疫苗上市許可持有人、科研單位、醫療衛生機構聯合攻關，研製疾病預防、控制傳染病疫情或突發事件急需的疫苗；國家藥監局對該類疫苗予以優先審評審批；經評估獲益大於風險的，可以附條件批准註冊申請，在一定範圍內緊急使用，並可免予批簽發。
但目前的新冠疫苗研製仍處於臨床前研究的早期階段。上文指出，臨床前研究一般需5-10年。以病毒疫苗為例，實驗室階段需進行毒株的篩選、必要的毒株減毒、毒株對培育細胞基質適應及傳代過程中的穩定性研究，並探索工藝質量穩定性，建立動物模型等。
藥明生物首席執行官陳智勝告訴財新記者，目前疫苗研製有兩種思路，一種是減活、滅活疫苗，即將病毒分離，通過病毒傳代降低病毒活性，常見如腮腺炎疫苗、流感疫苗均通過該方法研製；另一種方法則是重組蛋白疫苗，即將病毒的目的抗原基因表面的蛋白進行提取，並通過一定方式使其產生抗原蛋白，通過純化後製備疫苗。
陳智勝介紹，不論是哪種疫苗研製方式，最快也需要一年時間。此外，前者的風險在於疫苗毒性可能比較大，需要做很多研究，保證其毒性真正降低，後者的問題則在於，蛋白的免疫原性不夠，所以保護效力不一定夠。
部分企業還宣稱利用新型技術研發新冠病毒疫苗，但其有效性難以掌控。例如，同濟大學附屬東方醫院轉化醫學平臺與斯微科技稱，利用mRNA合成平臺推進新冠病毒mRNA疫苗研發；成都三葉草生物稱，利用蛋白質三聚體化技術和基因重組方法構建新冠病毒抗原疫苗，美國生物製藥公司Inovio Pharmaceuticals和中國企業艾棣維欣生物製藥宣佈，採用DNA快速相應技術開發新冠病毒疫苗。不過，財新記者瞭解到，上述企業均未有產品利用其所稱技術上市。
疫苗是否真正安全有效，仍需人體臨床試驗驗證。根據國家藥監局發文，註冊臨床試驗分為I/Ⅱ/Ⅲ期三個研究階段，耗時至少3-8年。
“保護性疫苗是對健康人群進行保護，首先對安全性的要求非常高。”清華大學藥學院院長丁勝告訴財新記者，即使是使用臨床驗證的疫苗技術，能夠在短期內非常順利地做出候選疫苗，但其安全性和有效性仍是未知的，必須通過人體臨床試驗進行驗證。
抗病毒藥物療效暫不確切
目前，新冠病毒尚無確切有效藥物可以治癒，但部分抗病毒藥物引發關注。
國家衛健委在四版《診療方案》中均介紹，可使用抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋治療，隨後，網傳
美國製藥公司吉利德在研埃博拉病毒藥物Remdesivir或可用於抑制新冠病毒，此外，中國科學院武漢病毒研究所、軍事醫學科學院毒物藥物研究所等機構也稱，發現部分已有藥物可用於抑制新冠病毒。一時間，新冠病毒究竟是否有藥可用，成為疫情防治和大眾關注的焦點之一。財新記者採訪瞭解到，理論上，部分現有抗病毒藥物存在抑制新冠病毒發揮作用的可能性，但目前尚未有任何研究可證明其有效性。
洛匹那韋/利托那韋是一種抗艾滋病毒用藥，由洛匹那韋、利托那韋組成，通過抑制HIV病毒蛋白酶，來阻斷病毒的組裝、複製和發揮功效，該藥物被認為是艾滋病治療的有效藥物，由美國製藥公司艾伯維研發。
該藥物為何可能用於新冠病毒治療？丁勝解釋，冠狀病毒中，SARS、MERS和新型冠狀病毒都有一個和艾滋病毒相似的蛋白酶靶點，其結構和功能有一定的相似性，因此，此前曾有研究對其抑制SARS病毒的有效性進行試驗。
2004年，香港大學、香港瑪麗醫院等機構聯合發佈論文，稱通過體外研究，對41名SARS患者使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林進行聯合治療，隨訪3周，並與111例僅接受利巴韋林治療的患者的歷史數據進行比較，發現接受聯合治療的患者在症狀出現21天后發生急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）或死亡等不良事件的風險更低（2.4%vs28.8%）。
不過，丁勝表示，該臨床研究結論並不具備強說服力。“更正規的臨床試驗是需要通過隨機雙盲對照等要求設計試驗，但這個試驗是用使用藥物的患者數據和歷史數據進行比較，因此這個藥物對SARS是否有效，其實沒有定論。對新冠病毒是否有效，目前也沒看到真實世界臨床研究數據的整理和發佈。”
此外，中國科學院上海藥研所和上海 科技大學稱，篩選發現了30種可能對新冠病毒有作用的藥物，其中包括美國吉利德公司研發的埃博拉病毒治療藥物Remdesivir。
Remdesivir為在研藥物，在全球範圍內尚未獲批上市。其臨床試驗於2018年在非洲啟動用於埃博拉病毒治療，不過，在四個藥物治療組中，由於Remdesivir療效劣於另外兩個藥物，後被停止試驗。但吉利德相關負責人曾向媒體表示，該藥物在體外和動物模型中，對SARS和MERS有效。
現有“可能有效”的候選藥物能否真正對抗新冠病毒？丁勝認為，目前上述藥物在科學上具備一定的合理性，但在實際臨床上是否有用，仍屬未知，需要臨床試驗去驗證。
翁心華同樣告訴財新記者，新冠病毒治療原則與SARS相同，兩者都沒有特效藥物治療，目前的處理均是對症治療，其原理是幫助病人退燒、維護呼吸功能、治療合併感染，使病人渡過難關，待其自身免疫系統發揮作用，消滅入侵病毒，使疾病達到控制。
翁心華介紹，在SARS疫情治療中，中國病人均未使用抗病毒藥物。原小湯山醫院專家組副組長、第二軍醫大學醫療隊隊長繆曉輝則撰文指出，“一個未知疾病，地球上無人知道
正確的診治方法，從對症支持，包括以呼吸支持為主的保護器官功能、治療基礎疾病、治療併發症（尤其是細菌或真菌感染），就是不可或缺的方案內容，萬變不離。不要輕易把抗病毒藥物寫入。”翁心華同時介紹，當前疫情防控的重點仍然是控制傳染源，及時隔離病人和疑似患者，同時對接觸者進行觀察，避免人群大規模聚集和長距離移動，切斷傳染途徑。
呼籲政府加大傳染病長期投入
SARS爆發的17年後，中國再次面臨公共衛生重大挑戰，面對突發疫情，如何才能儘可能做好儲備和應急方案？專家呼籲，應針對當前情況設計現有藥物的真實世界研究方案，同時加大突發疫情的長期持續投入。
“目前研發抗新冠病毒新藥的主要難點就是時間上來不及。”丁勝認為，中國有過對抗病毒的
經驗積累，現有藥物研發手段和知識也更為豐富，針對新冠病毒的藥物研發並不會特別難，但新藥研發有其客觀規律，一般需要幾年時間，這與當前預期並不匹配。“現在更現實的做法就是老藥新用。”丁勝提出，科研人員提出可能有效的藥物，要基於多方面的數據，嚴謹的判斷，然後排優先順序，提交實施臨床的機構與藥監部門應一起，制定藥物真實世界研究方案，集中快速對高度嚴謹選擇的少數候選藥物進行真實世界研究，整理發佈數據，與專家共同設計合理的方案，並及時調整。
從更長遠來看，快速應對疫情的基礎則在於對傳染病基礎研究的長期投入。“儘管短期內藥物和疫苗不太可能用上，但這次疫情再一次告誡我們，它們的研發都不能停止。”丁勝表示，以SARS為例，疫情結束後就失去了藥物市場，商業公司難以大規模投入新藥研發，必須由國家堅持持續投入。
事實上，全球公共衛生傳染病
疫苗和藥物研發都存在投入難題。例如，全球首個埃博拉病毒疫苗Ervebo最初開發機構為加拿大為公共衛生署，後期商業化權利被美國遺傳學公司NewLink購買，但隨後NewLink又將其商業化權利授予默沙東，最終該疫苗於2019年方獲批上市。SARS期間，中國也曾有疫苗研發。《中國生物製品學雜誌》2004年刊登的中國藥生物製品鑑定所董關木等人的《SARS疫苗的研究進展》介紹，當時針對SARS疫苗的研究包括滅活疫苗、減毒活疫苗 、重組亞單位疫苗、重組載體疫苗等，但存在免疫病理增強作用、病毒變異、免疫逃逸等問題，且多處於動物模型試驗階段。
不過，後續疫苗未能成功問世。翁心華告訴財新記者， SARS疫苗2004年曾啟動人體試驗，經兩年時間完成試驗，但由於當時SARS疫情不復存在，“已經沒有上市的必要性了”。
丁勝表示，即使疫情過去了，政府仍可以在基礎研究，動物模型上，和藥物臨床前開發上增強儲備，以應對未來可能再次出現的疫情。“人類和病原體是共存的，病毒和病菌是不斷進化的，人類和疾病、傳染病的鬥爭不會短期停止，這個事情必須長期做下去。我們全球健康藥物研發中心會堅持把對抗重大公共衛生疾病的藥物研發做下去。”
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