04.13 外用維A酸類藥物真的會“爆痘”嗎？

我們在臨床上經常會碰到有患者反饋外用了維A酸類藥物（包括各種濃度的維A酸乳膏、異維A酸、阿達帕林等）後有炎症性痘痘增多的現象，甚至也有人反映粉刺也有增多。知乎上也有很多痘痘朋友向我反饋外用維A酸類藥物開始階段有痘痘增多現象。這個外用維A酸類藥物和“爆痘”之間真的有關聯麼？那麼我們這篇文章將深入探討這個問題。真的很懶的人或者不想了解關於這個問題詳細答案的人請直接翻到文章最後部分（外用維A酸和“爆痘”關係總結以及我個人想法和經驗）。記得給我點贊！

因為這個問題是一個非常細節的內容，在專業數據庫中搜索和維A酸和“爆痘”有關的文章後，發現專門闡述這方面關係的文獻真的不多。所以好不容易找到一些，現在和大家分享一下。

外用維A酸是治療尋常痤瘡粉刺和炎症性損害的主要治療方法，關於外用維A酸“爆痘”的問題可以追溯到上世紀60年代，皮膚科學界大神級人物Kligman於1967年獲得了維A酸（維生素A酸）的專利用於痤瘡的治療，開創了痤瘡治療的新紀元。1969年他投在德國期刊archives ofdermatological research 上的一篇文章，“外用維生素A酸治療尋常痤瘡”一文中(1)第一次詳細的論述了維A酸治療痤瘡的療效、機制以及談到了維A酸治療痤瘡的爆痘問題（Flare-up）。該研究結果表明外用維A酸、過氧化苯甲酰、硫磺-間二苯酚溶液和賦形劑(安慰劑對照組)治療痤瘡，痤瘡皮損計數分別減少61.9%、31.9%、15.9%和8.3%。其中外用維A酸是痤瘡損害減少最顯著的。外用維A酸可以使得粉刺特別是黑頭到達皮膚表面，甚至可以通過手指擦掉，這樣更容易通過手動的方法清除粉刺。

回到正題，儘管維A酸治療痤瘡的療效在該研究中得到證實，但是Kligman也發現了一個重要的問題，在使用維A酸的最初數週，最高達20%的痤瘡患者可以突然出現丘疹和膿皰（紅色痘痘和膿皰）突然增多的現象。他和團隊其他成員開始認為這些加重是因為細菌感染導致。但是經過反覆的細菌培養，發現沒有毒性很強的葡萄球菌和鏈球菌，而只培養出在人體皮膚上正常寄生的表皮葡萄球菌和痤瘡棒狀桿菌。最終Kligman和他的同事開始明白這些丘疹和膿皰的來源是事先就存在的粉刺炎症性“爆發”。在外用維生素A酸的作用下，粉刺經過1周到1月突然爆發。通常這種炎性性損害（丘疹或膿皰）都相當小，不會發展成為囊腫和結節，它們會不留瘢痕而癒合。這些痤瘡（痘痘）自然發展進程的加速常常導致在治療的開始6周內痤瘡（痘痘）表現的加重。如果在這個時候做藥物治療痤瘡的評價，我們會得出一個維A酸治療痤瘡相反的評價結論，那就是維A酸加重了痤瘡。但是經過開始的剝脫階段後，維A酸治療痤瘡的臨床效果就很快顯現了。繼續外用維A酸能預防粉刺的形成，但是如果中斷治療，粉刺會偶爾形成，隨後發生炎症性損害（1）。

皮膚科大神Kligman該研究發表於1969年，距今己經48年時間。從那以後通常認為關於外用維A酸在治療痤瘡的開始幾週會有炎症性痘痘（紅色痘痘和膿皰）的突然增多，許多醫生和病人都會擔心在痤瘡治療的開始幾周痘痘會突然加重。在曾經的一段時間還因為“爆痘”現象限制了維A酸的應用。但是，關於“爆痘”的證據是相當有限的，很多研究懷疑是否有“爆痘”現象的存在。有些臨床研究並沒有排除入選研究的痘痘患者炎症性損害（丘疹、膿皰）自身增多的可能，也就是說痘痘病情也會自然發展而增多，研究在設計時需要排除這些由於痘痘自身發展加重的情況（2）(3)。

有研究者認為以百分率為基礎的爆痘定義（如10%或者20%炎症性損害增多）並不是臨床當中評價有無“爆痘”的最佳選擇，特別是當痘痘皮損很少的時候，如這個病人治療前僅有20顆痘痘損害，治療幾周後，痘痘增加了4顆，他們認為這種程度的炎症性痘痘增多不能定義為爆痘（即使炎症性痘痘有20%增加）（4）。

Leyden andWortzman等人通過多中心、大樣本臨床研究發現中重度痤瘡局部外用維A酸組（0.025%維A酸），或者維A酸聯合克林黴素組，局部使用克林黴素組以及賦形劑對照組（安慰對照組，也就是沒有活性治療成分）中引起痘痘增多的差異無統計學意義（也就是說這種差別說明不了問題）。可以理解為這四種外用治療引起炎症性痘痘數目增多說明不了外用維A酸治療中、重度痤瘡存在“爆痘”現象（5）。

Yentzer等人寫了一篇綜述，羅列了17項臨床研究涉及各種維A酸類製劑，在維A酸類藥物外用後1-2周，並沒有痘痘總數目以及炎症性痘痘數目增多的證據(2)。

SchlessingerJ等人進行的一項研究使用百分率為基礎定義“爆痘”現象，結果顯示安慰劑（不含有抗痘活性成分）對照組爆痘現象的發生率還比使用維A酸組者高(6) 。

上述有四項研究的結果都顯示外用維A酸和爆痘（FLARE）之間都沒有因果關係。

直到James J.Leyden等人（7）使用1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠用於研究尋常痤瘡的治療：A novel gel formulation of clindamycin phosphate-Tretinoin is notasscociated with acne flaring一文的出現才為“外用維A酸會爆痘嗎？”這個問題的解答帶來了署光。在該研究之前還沒有外用維A酸治療痤瘡引起“爆痘”問題的前瞻性研究（一種科學的評價方法）。該研究為多中心大樣本研究，共計4550例痤瘡入選病例，隨機被分入三個研究組。每個研究組都設有1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠製劑(CLIN/RA)、克林黴素（CLIN）、維A酸（RA）、賦形劑（安慰劑對照組，也就是沒有抗痘成分）。該項研究以兩種方法評估“爆痘”定義：外用維酸類藥物開始2周後炎痘性痘痘增加10%或者更多。以及20%或者更多。

結果發現輕度痤瘡組中單用0.025%維A酸“爆痘”率（炎性痘痘數量增加10%或者20%以上）是安慰劑對照組的2倍。但是克林黴素組或者CLIN/RA組中暴痘率比單用維A酸組和安慰劑組明顯低（差異有統計學意義，也就是說這種差異是有意義的，能說明問題的差異）。

採用0.025%維A酸治療的中度痤瘡患者炎性痘痘增加10%以上的發生率比克林黴素組或者克林黴素/維A酸組更高，但比安慰劑對照組低。克林黴素/維A酸組和克林黴素差相比爆痘率之間的差異也沒有統計學意義。這說明維A酸外用沒有加重痘痘炎症的信號，沒有增加中度痤瘡組的爆痘發生率。

對於重度痤瘡患者克林黴素/維A酸組和克林黴素組爆痘發生率比安慰劑對照組低。而維A酸組爆痘率比安慰劑對照組低。而且各組之間爆痘的概率沒有統計學意義。

該研究結論：輕度痤瘡單獨外用0.025%維A酸可以引起一定概率的“暴痘”，但不會引起中度和重度痤瘡發生爆痘現象。沒有證據表明1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠可以引起“爆痘”（7）。

James J.Leyden等人(7)以及其它學者James Q,Del ROSSO,DO等(8)認為48年前（上世紀60年代）最早批准的外用維A酸產品是0.05%維A酸水醇溶液。這種酒精的賦形劑配方對皮膚刺激感明顯，因此Kligman的研究最高達20%的患者出現所謂的“爆痘”現象。隨著更新的賦形劑配方的出現，對皮膚的刺激也更小了，比如他扎羅汀和阿達帕林，它們與最開始的維A酸製劑相比治療痤瘡也更加有效。 這種最開始的維A酸製劑引起的“爆痘”現象後來被看通常看作是外用維A酸的潛在問題。2006年美國FDA批准的1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠製劑被用作痤瘡的外用治療藥物。James J.Leyden等人(7)的大規模多中心研究發現這個藥物和痤瘡治療後2周的“爆痘”現象沒有關聯。並且推測1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠沒有引起痤瘡加重可能與克林黴素的抗炎以及維A酸顆粒懸浮液的增溶效應有關。同時1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠製劑三期臨床研究以及James J.Leyden等人使用1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠製劑用於研究尋常痤瘡的大規模多中心研究表明單獨應用0.025%維A酸在一部分痤瘡患者可以引起“暴痘”現象。

Kligman以及James Q等人認為如果單獨外用維A酸後和單獨外用抗生素相比，高比例的痤瘡患者出現炎症性痘痘增多說明外用維A酸後使得炎症反應加劇。或者也有可能炎症性損害增多是“underlying acne”對抗治療藥物抗炎活性的天然驅動能量的結果或者治療活動開始後的一個延遲表現。根據我的個人經驗，我理解所謂“underlying acne”是指微粉刺或者深在性粉刺（肉眼不明顯，但摸得著）(1)(8)。

外用維A酸和“爆痘”關係總結：

該大規模多中心研究發現單獨外用0.025%維A酸後輕度痤瘡（粉刺為主型痤瘡）的炎症性損害（丘疹、膿皰）增加機率是安慰劑對照組的2倍，差異有統計學意義。說明粉刺型痤瘡外用0.025%維A酸可以導致“爆痘”現象（外用維A酸治療後炎性損害增加10%或以上到20%或以上）。外用0.025%維A酸對中、重度痤瘡基線水平的炎症性損害（丘疹、膿皰）沒有增加，說明對於中、重度痤瘡外用0.025%維A酸和“爆痘”之間沒有肯定關係，對於其它局部外用維A酸類藥物會不會導致“爆痘”現象需要進一步研究。

認識了外用維A酸與“爆痘”的關係問題，我們能做些什麼呢？談談我個人的想法和經驗：

1.維用維A酸類藥物治療輕度痤瘡（粉刺為主型痤瘡），我發現除了0.025%維A酸外，阿達帕林和異維A酸也會有爆痘問題（結合我自己臨床工作，知乎患者給我的反饋）。當然這個結論是需要進一步設計合理的研究進一步證實的。查閱的文獻中描述的“爆痘”基本都是指炎症性損害（紅色痘痘和膿皰），而實際我觀察到的也有人會出現粉刺“增多”現象。我打上引號是因為按照皮膚科大神Kligman的研究發現外用維A酸後粉刺有由深到淺逐漸排出的現象，特別是黑頭粉刺，甚至用以用手指擦掉。由這個理論推測，外用維A酸後粉刺有“增多”現象可能是這類藥物導致粉刺由深往淺排出後造成的現象，可否認為是一種假象呢？或者說是“暴痘”現象表現出的炎性痘痘增多、粉刺增多隻是加速了痘痘的發展進程？這些問題有待於皮膚科醫生深入研究和探討。

2、即使有“爆痘”現象，也只是在外用維A酸類藥物使用後的開始幾周，後期迅速好轉，並且kligman發現這些爆出的痘痘都是小的炎症性痘痘，不會有囊腫和結節，也不會因為它們本身而留下瘢痕，那我們有什麼可怕的呢？

3.對於“爆痘”，最好的方法是預防。臨床上發現粉刺多的人特別是大個頭粉刺多，比較深在的外用維a酸容易爆痘。查閱文獻發現粉刺多並且有結節的人或者重度痤瘡口服異維a酸容易爆痘。因此對於粉刺多並且大的人外用和口服維a酸類藥物前分批針清粉刺後用藥可以降低爆痘概率，減輕爆痘程度。另外一個辦法是可以使用James J等人的研究成果，開始4-6周使用1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠，等通常的“爆痘期”過後我們再使用0.025%維A酸乳膏或者阿達帕林凝膠全臉使用，減少炎症性痘痘增多的現象。參考我的頭條文章：

我們國內沒有上市這種藥物。但國內有一種藥物是芙晴凝膠（0.025%維A酸乳膏和4%紅黴素的複方製劑），它和1.2%克林黴素磷酸酯-0.025%維A酸晶體懸浮液的凝膠類似，成分是由維A酸和具有抗炎抗菌作用的一種抗生素組成。按照上述的大規模多中心研究推測可能是由於複方製劑中的抗生素具有抗炎作用抑制了“爆痘”。那麼維A酸-紅黴素凝膠應該可以具有類似的抑制爆痘的作用。當然我覺得沒有必要這麼做，因為這個“爆痘”本身就是一個短暫出現的現象。而且按照Kligman觀察外用維A酸治療輕度痤瘡後出現的紅色痘痘和膿皰消退很快，不會遺留瘢痕。

4.如果外用維A酸類藥物出現了炎症性痘痘增多，我們也有應對方法。按照處理強度依次為外用具有抗炎作用的抗生素藥膏（克林黴素磷酸酯凝膠、夫西地酸乳膏、紅黴素）、口藥具有抗炎作用的四環素類抗生素（鹽酸米諾環素、鹽酸多西環素）、口服糖皮質激素（最強的抗炎藥，沒有之一）。根據“爆痘”程度不同依次選用這三種方法，但我覺得對於外用維A酸導致的“爆痘”通常只選擇外用抗炎作用的抗生素就可以解決，如果做不到口服具有抗炎作用的四環素類抗生素。而對於口服異維A酸導致的“爆痘”，短期口服小劑量糖皮質激素會更加有效。

參考文獻

1. Albert M.Kligman,MD;James E.Fulton ,JR,MD,GERD Plewig,MD. Topical vitamin A acid in acne vulgaris. Arch Derm,vol99,April 1969:469-476

2. Yentzer BA, McClain RW, Feldman SR. Do topical retinoids cause acne to “flare”? J Drugs Dermatol. 2009;8:799-801.

3. James Q.Del Rosoo，DO，FAOCD.Retinoid-induced flaring in patients with acne vulgaris:Dose it really exist?Clinical and Aesthetic dermatology.volume1,may2008.41-43

4. James J. Leyden, MD; Norman Preston, PhD et al .Effects of topical retinoid therapy on acne lesions ：a psychometric assessment. Therapeutics for the Clinician.volume 90,July 2012:46-50

5. Leyden JJ, Wortzman M. A novel gel formulation of clindamycin phosphate-tretinoin is not associated with acne flaring. Cutis. 2008;82:151-156.

6. Schlessinger J, Menter A, Gold M, et al. Clinical safety and efficacy studies of a novel formulation combining 1.2% clindamycin phosphate and 0.025% tretinoin for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6:607-615.。

7. James J. Leyden, MD; Mitchell Wortzman, PhD. A novel gel formulation of clindamycin phosphate-tretinoin is not associated with acne flaring.Therapeutics for the clinician.volume 82,august 2008.151-156

8. Schlessinger J, Menter A, Gold M, et al. Clinical safety and efficacy studies of a novel formulation combining 1.2% clindamycin phosphate and 0.025% tretinoin for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6(6):607-615.