10.06 改造抗癌戰場，免疫+抗血管讓治療更具性價比

隨著PD-1陸續登陸國內抗腫瘤藥市場，腫瘤免疫治療（IO,Immune Oncology）這一熱詞頻繁出現在人們的視野中，大量免疫聯合其他療法的研究也在如火如荼的進行中。

在所有聯用療法中，免疫聯合抗血管生成療法能通過改善惡劣的腫瘤微環境，將腫瘤細胞為自己量身打造的戰場改造成利於免疫細胞殺傷腫瘤的戰場，而抗血管生成藥物或許就是這個改造戰場的奇兵。

自Nivolumab成為第一個被批准用於惡性腫瘤治療的PD-1/PD-L抑制劑以來，IO的兵器庫便在不斷髮展和擴大。Pembrolizumab和Atezolizumab等在內的多種PD-1/PD-L1通路的藥物也相繼被研發成功。

隨著IO成為醫藥研發最熱門的領域之一，IO聯用其他療法的臨床試驗也陸續開展，如IO+化療，IO+放療，IO+IO和IO+抗血管生成等，對應的研究有KEYNOTE-189，IMpower-131，IMpower-150，KEYNOTE-407和CheckMate-227等，這些研究共同為臨床上治療決策的制定提供了依據。

在既往研究中，我們的主要精力都集中在如何與腫瘤細胞面對面戰鬥，而未對戰場環境施以足夠關注。

從分子層面來看，免疫檢查點抑制劑和其作用靶點均處於腫瘤微環境（TME,Tumour MicroEnviroment）中，TME的重要性自然不言而喻。今年以來，有兩篇關於IO+抗血管生成/血管正常化的綜述發表在Nature Review上，重點關注了IO+血管正常化療法對腫瘤微環境的影響。

眾所周知，腫瘤血管正常化能夠提升組織灌注（tissue perfusion）和免疫細胞對腫瘤的浸潤，提升IO的效果。而在近期的諸多研究中，大量證據還表明，免疫細胞功能的激活/免疫重編程也能反過來作用腫瘤血管，使其正常化。因此，腫瘤血管正常化和免疫重編程具有相互協同作用，能夠通過改善TME而進入相互增強的良性循環。

免疫細胞在TME中經歷的重重阻礙

對於IO而言，腫瘤部位和系統性的免疫響應是十分關鍵的環節。已激活的T細胞在殺滅腫瘤細胞之前，需先滲透進入腫瘤實體組織，接觸腫瘤細胞上的靶點。而在進入腫瘤實質組織之後，免疫細胞仍需在TME中克服諸多困難，對抗TME中的免疫抑制機制。惡劣的TME使得免疫細胞雖有心披荊斬棘，卻深陷泥潭而寸步難行。

第一道考驗：免疫細胞難於浸潤腫瘤組織

TME促進了血管生成因子的分泌，如VEGF,TGFβ，FGF和PDGF等，血管新生的同時也加速了腫瘤血管異常化。

這些腫瘤血管扭曲，纏繞，膨大且分佈不均，內皮和周皮細胞受到影響，導致血管易滲漏，細胞粘附性分子（VCAM1,ICAM1等）分泌不足。粘附性的降低增加了免疫細胞聚集在腫瘤周圍的難度，限制了免疫療法的效果。例如，胰腺腫瘤細胞往往被纖維基質濃密地圍繞，能夠浸潤的免疫細胞十分稀少，所以針對該適應症，IO治療效果十分有限。

由此可見，增加腫瘤細胞周圍浸潤的免疫細胞數量是提升IO效果的關鍵步驟。

第二道考驗：缺氧的TME

腫瘤血管系統除了對免疫細胞粘附和浸潤有影響，還會通過使TME惡化而間接地產生免疫抑制。在腫瘤血管系統中，受損的組織灌注能力營造了一個高度缺氧的TME。

而高度缺氧的TME會通過以下機制直接或間接地產生免疫抑制效應：

• 缺氧促進了髓系抑制性細胞（MDSCs）的聚集，加速了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）變異和分化成免疫抑制M2表型。
• 缺氧通過上調CC-趨化因子配體22的表達，間接促進了TME中調節T細胞（Treg）的聚集。
• 缺氧促進了TME中腫瘤免疫抑制因子的分泌，如VEGF,TGFβ。
• 缺氧誘導了腫瘤細胞上免疫檢查點分子（如PD-L1）的表達，促進了TAMs，MDSCs和Treg細胞上TIM-3和CTLA4的表達。
• 缺氧通過促進分泌VEGF，間接上調PD-1在CD8+T淋巴細胞上的表達，抑制免疫細胞的激活。

腫瘤血管正常化對免疫效應的正向作用

眾所周知，促血管生成因子（如VEGF）的分泌會對免疫效應產生抑制作用，如上文所述，VEGF產生或誘導了MDSCs，TAMs和Treg等免疫抑制相關細胞，打破免疫動態平衡，向免疫抑制發展。

圖1.促血管生成因子對免疫細胞的作用

因此，拮抗VEGF或破壞VEGF信號傳導的抗血管生成藥物，對免疫效應具有正向增強的作用。具體的機制除了通過拮抗VEGF或破壞VEGF信號傳導以外，還有：

• 通過提升組織灌注（tissue perfusion）和免疫細胞對腫瘤的浸潤，進而提升IO的效果。
• 促進TME中非細胞組分逆轉而改善TME：腫瘤血管滲透性的提升和淋巴脈管的減少會造成腫瘤間質液壓升高，使得免疫效應細胞更加難於進入腫瘤組織，而主要圍繞在腫瘤組織的邊緣。
• 腫瘤血管正常化的另一個潛在收益對象是腫瘤內淋巴管。因為升高的腫瘤間質液壓會使腫瘤內淋巴管受到擠壓或發生纏繞，這不利於抗原呈遞過程，會降低免疫系統對腫瘤的免疫作用。
• 逆轉TME中過高的離子濃度，這些離子主要來自細胞更新以及腫瘤細胞外排離子未被及時轉移，離子的失衡狀態直接抑制了效應T細胞發揮功能。

圖2.異常腫瘤血管產生免疫抑制的多種機制

因此，提升IO療效，可從腫瘤血管正常化入手，誘導腫瘤血管的內皮細胞腔表面分泌粘附性分子，促進免疫細胞對腫瘤組織的浸潤，改善TME，最終解除免疫抑制。

在血管正常化研究中，VEGF-VEGFR是最常見，出現頻率最高的靶點。抑制VEGF/VEGFR的策略主要有減少活性VEGF的遊離濃度和破壞VEGFR的信號系統 。根據該策略，針對該靶點的藥物主要有單抗類藥物和TKI兩類，在我國批准上市的藥物中，這兩類的代表藥物分別為拮抗VEGF的貝伐單抗和抑制VEGFR2的TKI阿帕替尼。

圖3.抗VEGF/VEGFR的藥物類型和機制

值得注意的是，在進行抗血管生成治療時，若用藥劑量過高，則可能會由於直接破壞了腫瘤血管而造成更嚴重的缺氧和免疫抑制。而在應用低劑量和適中劑量的針對VEGF或VEGFR的抗血管生成藥物時，則能阻斷促血管生成因子的作用，使腫瘤血管正常化，減少TME缺氧，促進CD8+T淋巴細胞對腫瘤組織的浸潤，提高IO的效果。

如前文所述，腫瘤血管重塑和腫瘤免疫微環境重編程之間存在著複雜的相互作用。

研究發現，在抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療研究中，T細胞的數量和活性發生了改變，腫瘤血管也趨向正常化。也就是說，腫瘤內效應T細胞的增加和激活促進了血管和TME的重塑，趨向正常化。

在上一段我們論述了腫瘤血管正常化是免疫激活的關鍵前提之一，而如今的證據又表明免疫細胞的激活又能反過來促進血管正常化，因此二者形成了一項正反饋的循環機制。

如下圖所示，在起始階段，免疫抑制細胞的出現和效應T細胞功能的失活形成了一個免疫抑制的TME。而在免疫檢查點抑制劑激活了效應T細胞功能後，就能促進腫瘤血管正常化，促進T細胞對腫瘤細胞的浸潤，改善TME，削弱免疫抑制，進而又促進更多的腫瘤血管正常化。

圖4.免疫重編程與血管正常化的相互增強循環

由此可見，只需在上述機制的鏈條中克服部分關鍵阻礙，便有望形成良性循環，達到疾病控制和客觀緩解的狀態。目前來看，首要操作應是改善TME，也就是使血管正常化和激活免疫系統。

總而言之，免疫檢查點抑制劑的血管正常化作用機制，針對的是腫瘤進展階段中各類免疫細胞數量和活性變化的動態過程。從分子水平層面看該反饋循環，抗血管生成和免疫激活之間的協同作用依賴於抗血管生成因子和免疫調節蛋白之間的信號傳遞。促血管生成因子往往具有免疫抑制的功能，抗腫瘤免疫因子又能抑制腫瘤血管的生成：如VEGF會干擾樹突細胞的成熟和T淋巴細胞的增殖，間接發揮免疫抑制效應，而主要的抗腫瘤免疫因子IFN，CXCL9,CXCL10和TNF也會抑制腫瘤血管生成。

重點關注的IO+抗血管生成藥物方案和前景

今年ASCO公佈了的IMpower150研究（Atezolizumab+化療+貝伐單抗）的部分結果，結果顯示：在PD-L1未經選擇的非鱗NSCLC人群中，一線免疫治療聯合抗血管生成藥物能夠使患者獲得具有統計學意義和臨床意義的獲益。

圖5.IMpower 150 於2018ASCO公佈的研究結果

此外，我國本土研發的PD-1聯合抗血管生成藥物阿帕替尼的研究（SHR-1210聯合阿帕替尼用於三線治療失敗的晚期非鱗NSCLC的Ⅰb期研究）也在今年ASCO大會上公佈了結果。試驗結果顯示，PD-1聯合250mg阿帕替尼方案在晚期NSCLC患者治療中顯示出良好的耐受性與抗腫瘤療效，並被推薦為2期研究的用藥方案。在該聯合用藥方案中，ORR為30.8%，DCR為92.8%，mPFS達到了24周。

從有效性，安全性和藥物經濟學的三個維度來看，這兩種用藥方案都具備在國內市場被批准成為IO+抗血管生成療法的潛力。

前段時間《我不是藥神》引起全民對抗癌藥物的價格關注，如今隨著國家醫保談判、藥企降價等福利到來，國際大藥企的抗癌藥都開始走“親民”路線。

抗癌是個持久戰，不管如何降價，對很多人來說，依然難以承受。國產PD-1備受期待，但國產PD-1安全性和有效性與O藥K藥相比如何，國產PD-1的陸續上市能否倒逼IO價格更加親民化，這是我們未來重點關注的問題。

對於現今就能夠負擔起PD-1藥物的患者而言，在自身條件符合治療方案要求的前提下，聯用抗血管生成藥物，可能是性價比非常高的選擇。聯用方案總花費在免疫治療花費的基礎上提高10%-30%，若能帶來顯著更長的PFS甚至OS，成本效益比佳，那麼有望成為未來臨床上常見的方案。

2018年是中國腫瘤免疫治療元年，而無論從機制還是從現有臨床試驗數據來看，免疫治療與抗血管生成藥物聯用都是十分有潛力的。

將腫瘤細胞為自己量身建造的戰場改造成對免疫細胞天時地利的戰場，血管正常化藥物或許將成為這個改造戰場的奇兵。

參考文獻

[1] Huang Y, Kim B, Chan C K, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy.[J]. Nature Reviews Immunology, 2018.

[2] Dai F, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.