阿法替尼具有不可逆的作用機制，從而達到關閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。因此，與第一代靶向藥相比，阿法替尼對腫瘤細胞生長的阻斷
更全面、更持久，能夠產生更好的治療效果，屬於第二代不可逆的靶向藥物，也是第二代唯一的一款靶向藥物。2017年2月，我國CFDA批准了第二代不可逆靶向藥阿法替尼的上市申請，可用於表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性肺癌患者的一線治療，以及肺鱗癌患者的二線治療。
商品名：Gilotrif（吉泰瑞）
通用名：afatinib（阿法替尼）
靶點：EGFR
廠家：Boehringer-Ingelheim（勃林格殷格翰）
美國首次獲批：2013年7月
中國首次獲批：2017年2月
規格：30mg*7、40mg*7
獲批適應症：非小細胞肺癌、肺鱗癌
推薦劑量：每次40mg，每日一次，空腹服用（與食物同服會導致阿法替尼暴露量顯著降低）。
價格：
30mg*7，1123.5元
40mg*7，1400元（已入醫保）
2017年3月，中國國家藥品監督管理局批准奧西替尼治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。
2019年8月31日，中國國家藥品監督管理局正式批准奧西替尼用於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的一線治療。
商品名：Tagrisso（泰瑞沙）
通用名：Osimertinib【奧西（希）替尼】
研發代號：AZD9291
靶點：EGFR
廠家：AstraZeneca（阿斯利康）
美國首次獲批：2015年11月
中國首次獲批：2017年3月
規格：80mg*30、40mg*30
獲批適應症：EGFR突變的非小細胞肺癌
推薦劑量：每次80mg，每日一次，隨餐或不隨餐服用
價格：80mg*30：15300元（已進醫保）
奧西替尼對EGFR敏感突變或合併T790M突變的患者療效都很好，可以說是因療效出色而被認識。但是奧希替尼的無進展生存時間（PFS）雖長，但最終也會耐藥。
近年來，EGFR L718Q突變已被報道為一種罕見的奧西替尼耐藥機制，但目前尚無有效的治療方法來克服這種機制。
BMC Cancer雜誌於2019年公佈了一例原發EGFR L858R突變伴鉤端腦膜轉移的晚期非小細胞肺癌患者，在腦脊液中發現獲得性EGFR L718Q突變，後成功應用阿法替尼治療的病例。
2015年1月，一名65歲的婦女來到中國醫科大學第一附屬醫院門診，主訴中度頭痛、輕度噁心，她的病史包括10年高血壓和冠狀動脈疾病，不抽菸也不喝酒，並且否認有任何癌症家族史。
查體可見右側頸下段可觸及結節，直徑約1.0cm，無痛，硬，周圍結構固定。超聲檢查右側頸下段及雙側鎖骨上區多發腫大淋巴結；CT顯示肺左上葉有一個1.5公分的結節，左肺門及雙側縱隔有多個腫大的淋巴結。腦磁共振成像顯示右側頂葉有一個1.2cm的結節，周圍輕度腫脹，PET-CT掃描證實多發病灶。
2015年1月，行超聲引導下頸淋巴結核心穿刺活檢，病理和免疫組化(IHC)檢查提示肺轉移性腺癌。EGFR基因檢測顯示21號外顯子L858R突變。診斷為非小細胞肺腺癌，臨床分期為T1N3M1b，IV期(伴有同步腦轉移)。
2015年2月，開始使用埃克替尼(每次125 mg，每日3次)治療，1個月後部分緩解（PR）。
2015年10月，患者出現嚴重頭痛、噁心等症狀，腦脊液細胞病理學檢查證實為輕腦膜轉移，當時未發現原發肺腫瘤的進展或轉移性腦損傷。進行甲氨蝶呤鞘內化療(10mg，每隔一天一次)，血漿和腦脊液活檢。新一代測序(NGS)報道了EGFR基因擴增、原始L858R突變，以及在腦脊液中發現的一個新的T790M突變（在血漿中沒有發現）。
2015年11月開始，接受奧西替尼(每次80mg，每日一次)治療。病情控制良好，所有症狀消失。奧西替尼治療2個月後重複使用腦脊液NGS顯示EGFR基因擴增，僅L858R突變，T790M突變未檢測到。
2016年7月，患者病情進展，入院治療，病情危重，表現為嚴重頭痛、頭暈、噁心、嘔吐，持續顱內高壓，ECOG評分為3。腦脊液活檢顯示EGFR基因擴增，L858R突變，出現L718Q新突變，BRAF G466R突變也被發現。在獲得知情同意後，給予支持治療和探索療法，包括高劑量埃克替尼脈衝療法（每3天一次，每次375mg，之後每5天一次，每次625mg），替莫唑胺（每天一次，每次200mg，持續5天），貝伐珠單抗鞘內注射(100mg，每隔一天一次)。沒有觀察到治療相關的副作用，臨床評估顯示癌症相關的症狀、體徵或實驗室結果沒有改善，病人對這些治療都沒有反應 。
2016年8月，在所有探索療法失敗後約1周，患者接受阿法替尼(每次40mg，每日一次)治療。患者對治療的耐受性良好，不良反應僅有1級腹瀉，所有與該病有關的症狀均逐漸好轉。1個月後，患者僅出現輕度頭痛、噁心，ECOG評分由3分改善為1分。
2016年12月，患者的症狀隨著病情惡化而加重。
2017年1月，患者去世。
小結
本研究提供了第二代EGFR TKI治療EGFR L858R/L718Q突變的肺癌腦轉移患者的臨床證據，為臨床提供了一種潛在的治療方案，其潛在機制有待進一步研究。此外，在奧西替尼耐藥後檢測到BRAF G466R突變，BRAF V600E突變被報道為EGFR TKI耐藥的旁路機制，但非V600E突變的作用機制尚不清楚。
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