06.14 藥物性肝損傷與自身免疫性肝炎的鑑別診斷與治療策略

卞兆連1， 邵建國1， 馬雄2

1 南通市第三人民醫院, 南通市肝病研究所

2 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院, 上海市消化疾病研究所

藥物性肝損傷(DILI)在女性中更為多見，部分患者可同時出現自身抗體陽性，臨床醫師容易誤診為自身免疫性肝炎(AIH)。AIH是由於機體的異常自身免疫反應介導的肝實質炎症性病變，其主要的靶細胞是肝細胞，多發於女性，臨床表現為轉氨酶的升高、高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應答為特點。由於兩者之間的臨床表現具有相似點，給診斷帶來一定的困難；而二者在治療策略的選擇上具有一定的差異。

DILI與AIH的關係

DILI的診斷中，藥物使用史是前提，免疫反應參與其發病過程，而不同類型藥物引起的肝損傷種類不盡相同，從而導致DILI的表現複雜多樣，不具有特異性的表現，診斷存在困難。AIH的發病過程中，異常的免疫反應為根本的發病機制，而誘導機體發生異常免疫反應的因素多種多樣，與遺傳易感性及環境因素密切相關。

Lucena等研究發現，西班牙DILI中心742例患者中，有9例出現2次DILI，其中4例患者根據AIH小組制定的積分標準或者簡化積分標準第2次發生的肝損傷符合確診/可能AIH，但並不能明確診斷第2次肝損傷是嚴格意義上的AIH或者是具有AIH特徵的DILI，這為學者們研究AIH與DILI拉開了序幕。2011年Weiler-Normann和Schramm提出將AIH和DILI的關係分為3類：合併DILI的AIH，藥物誘導的AIH，免疫介導的DILI。

1合併DILI的AIH

即在明確診斷為AIH患者中發生了DILI，肝組織學常有肝纖維化表現。AIH患者是否較其他類型患者更容易發生DILI，目前仍不明確。

2藥物誘導的AIH

患者本身有輕微AIH的表現，但不能確診或者有AIH的易感因素，使用藥物後出現典型的AIH表現稱為藥物誘導的AIH。藥物觸發AIH的發生，隨後不再依賴藥物，即使停藥，AIH的表現仍然持續存在。最早發現能夠誘導AIH的藥物是氯美辛。研究報道，30例氯美辛誘導的肝損傷中，女性佔90%，臨床表現為黃疸、乏力、體質量下降；實驗室檢查發現80%患者血清IgG明顯增高，60%患者出現抗核抗體（ANA）或者抗平滑肌抗體(ASMA)陽性，提示氯美辛誘導的肝損傷系AIH的可能，但該研究中部分患者的病理學僅僅提示慢性肝臟的炎症，並非一定符合典型的AIH的表現。

多項研究發現二甲胺四環素、呋喃妥因、他汀類、黑升麻、中草藥等均可誘導AIH的發生。近年來，關於腫瘤壞死因子單抗誘導AIH的發生的報道逐漸增多。

Rodrigues等報道了8例由腫瘤壞死因子單抗誘發的AIH，8例患者AIH積分標準在治療前均達到或者超過19分，病理學有典型的界面性肝炎，外周血IgG明顯增高和（或）ANA陽性。

最近，Terziroli Beretta-Piccoli等報道了1例由抗瘧疾藥-阿託伐醌/白樂君誘導的AIH，表現為典型的界面性肝炎，血清ANA陽性，經過激素治療後炎症明顯消退。這類患者通常需要長期的免疫抑制劑治療。

3免疫介導的DILI

免疫介導的DILI是指藥物誘導的具有AIH血清學和組織學特徵的肝損傷，停用肝損傷藥物並同時配合保肝等治療後疾病緩解。Czaja稱其為藥物誘導的自身免疫樣肝炎，或稱為免疫介導的DILI，並不屬於嚴格意義上的AIH。此類患者常常出現類似AIH的表現包括：IgG升高、自身抗體陽性、界面炎等。 de Boer等報道了四環素、呋喃妥因誘導的肝損傷中有近一半患者出現類似AIH的血清學及組織學特徵，但這些患者不具有AIH遺傳易感性特徵。

DILI與AIH鑑別診斷

DILI臨床上主要以急性起病為主，少部分長期服用藥物（抗結核、他汀類藥物、腫瘤化療藥物、免疫抑制劑）可以引起慢性的DILI。DILI的臨床表現無特異性，可與任何原因導致的肝損傷相似，主要表現為乏力、噁心、食慾減退，甚至出現黃疸等，外周血嗜酸性粒細胞增高並不常見，但可作為藥物敏感的重要判斷指標。AIH的表現多種多樣，常見於以慢性起病為主，但約有10%的AIH呈現急性起病，甚至呈現爆發性起病，其中急性或者爆發性起病的AIH易與DILI混淆。慢性起病的AIH臨床上主要表現為乏力、不適等症狀，病程呈波動性，可有自身緩解，從而導致疾病的診斷較為困難；而急性起病的AIH主要表現為噁心、厭油等急性肝損傷的表現，爆發性起病患者可出現黃疸，肝功能衰竭的表現。

自身抗體是否參與AIH的發病機制，直至目前仍然不能明確，但卻是診斷AIH的重要指標之一。ANA是第一個發現與AIH密切相關的自身抗體，但研究發現其敏感度約為65%，而特異度約為75%。ASMA和抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體的特異性較ANA明顯增加，分別達到93%、99%；但其僅僅出現在少數AIH患者，敏感度分別為59%及19%。另外有1/3 AIH患者自身抗體陰性，特別多見於急性起病的AIH，此類患者易誤診為DILI等其他疾病。由於AIH自身抗體的特徵，使得自身抗體成為AIH診斷的重要條件，但不是必要條件。DILI可以出現ANA、ASMA陽性。二甲胺四黃素及呋喃妥因引起的DILI可能出現ANA陽性，但通常滴度較低，隨著停用藥物，肝功能改善，自身抗體可消失；而在AIH中自身抗體通常呈高滴度的陽性，並且隨著病情的改善，消失的可能性較小。同樣在AIH及DILI中均可以出現IgG增高，但研究發現DILI中IgG的增高多呈輕度增高，並隨著藥物的停用而恢復正常。

由於AIH的診斷缺乏特異性標誌物，使病理學成為診斷AIH的重要手段之一。AIH的病理學特徵主要表現為：界面性肝炎、漿細胞浸潤、玫瑰花結及淋巴細胞穿入現象。最新研究顯示由於玫瑰花結以及細胞穿入難以界定，因此根據AIH簡化積分系統難以判斷典型的AIH病理學表現，建議根據肝內炎症、漿細胞浸潤程度、銅/細胞角蛋白7染色來重新界定AIH的病理學評分，從而更有利於臨床實際工作中根據簡化積分標準診斷AIH。DILI的病理學表現多種多樣，由於DILI可出現界面性肝炎、漿細胞浸潤等表現，造成DILI與AIH鑑別帶來困難。但研究發現，DILI具有一些特徵性改變，如肝細胞脂肪變性，尤其以小泡性脂肪變性為主，肝細胞內膽汁淤積，嗜酸性粒細胞浸潤等特徵。Suzuki等研究發現在AIH患者的肝內炎症較DILI更重，常伴有肝纖維化的發生；而肝細胞膽汁淤積及門管區中性粒細胞浸潤更多見於DILI。

AIH的確診需要排除DILI的可能，而DILI是以服用肝損傷藥物為前提。AIH診斷主要依靠臨床表現，外周血自身抗體，IgG的增高，以及病理學上出現AIH特徵性的表現。其確定診斷主要依靠AIH診斷積分系統，由於1999年國際AIH小組提出的積分標準較為複雜，目前臨床首先推薦使用2008年的簡化積分標準；在簡化標準不能夠確定，而臨床仍懷疑時，使用1999年的積分標準，從而避免漏診。目前臨床上用來判斷肝損傷是否與藥物相關，主要使用

近年來，學者們從外周血尋找DILI的標誌物，研究發現Micro-122、CK-18、高遷移率族蛋白(HGMB)1、穀氨酸脫氫酶（GLDH）、琥珀酸脫氫酶（SDH）可作為DILI的標誌物。由於CK-18及HGMB1並非肝臟特異性，導致特異性不佳；GLDH、SDH早年研究較多，在疾病的早期明顯升高，但與ALT及黃疸相比不具有優勢。近年來，關於GLDH及SDH作為DILI標誌物的進一步研究鮮有報道。Micro-122是否能夠作為DILI的外周血清標誌物，有待進一步的大樣本臨床研究。

DILI的治療原則：首先停用可疑藥物，避免再次使用可疑或者同類藥物；充分權衡停用引起的原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；根據DILI的損傷類型選擇適當的藥物治療，例如肝細胞保護劑、促進膽汁排洩的藥物等；肝功能衰竭的患者需要考慮緊急肝移植。重症患者可選用N-乙酰半胱氨酸，能夠清除多種自由基，越早使用臨床療效越好。而糖皮質激素治療DILI缺乏隨機對照研究，但在免疫介導的DILI或伴有高膽紅素血癥的重症藥物性肝損傷中使用可能獲益，應該權衡利弊，合適的時機選擇糖皮質激素治療。

AIH的治療：主要依靠糖皮質激素聯合免疫抑制劑，根據患者的情況選擇合適的藥物，一般療程需要3年以上或者獲得生化學緩解後維持2年。

當免疫介導的DILI與AIH鑑別存在困難時，可以使用糖皮質激素，觀察對激素的應答效果，一般DILI對激素的應答更快，需要的劑量也較小，最為重要的是停用糖皮質激素不會出現病情的反覆，而在AIH患者中停用激素會出現病情反覆。

小結

DILI與AIH在診斷時容易混淆，尤其在發病的初期診斷具有較大困難，其生化檢查及自身抗體可能出現相似的表現，此時組織學檢查顯得較為重要。

通過全面系統的檢查仍不能明確診斷時，可以根據病情的輕重選擇不同的治療策略，輕症患者停用可疑藥物後觀察隨訪3個月，指標恢復正常，考慮DILI；而隨訪3個月仍有異常，可使用糖皮質激素直至緩解後停用，出現復發考慮AIH。

針對肝內中-重度炎症的患者，停用可疑藥物的同時直接使用糖皮質激素直至病情緩解後停用，如果出現病情反覆，則確診為AIH。

在臨床表現及病理學上鑑別診斷存在困難時，治療後隨訪是鑑別AIH與DILI的重要手段。

引證本文：卞兆連， 邵建國， 馬雄. 藥物性肝損傷與自身免疫性肝炎的鑑別診斷與治療策略［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(6): 1156-1159.

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關鍵字: 腫瘤 損傷 遺傳