▎藥明康德/報道
昨日，渤健（Biogen）公司治療阿爾茨海默病（AD）的在研療法aducanumab的“驚天逆轉”一夜之間將AD領域的新藥研發重新推到了聚光燈之下。在基於β澱粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的多種治療方法屢屢受挫之後，改變AD進程的創新療法似乎遙遙無期。今年阿爾茨海默病藥物發現基金會（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）發佈的臨床試驗報告統計也顯示，處於臨床開發階段的102種在研AD療法中，74%靶向Aβ和Tau蛋白以外的創新靶點。
然而，aducanumab在3期臨床試驗中表現出的療效無疑讓人們重新審視其它基於靶向Aβ蛋白的在研療法。或許我們對它們治療AD前景的結論還下得過早。有的業界人士表示，aducanumab的消息對於相信“澱粉樣蛋白假說”潛力的科研人員和藥物研發人員來說，無疑是一劑“強心針”，讓他們更有信心去開發靶向Aβ的創新療法。基於靶向Aβ的創新療法大潮可能再度來臨！
今天藥明康德內容團隊將向讀者介紹一些目前處於3期臨床試驗中，旨在改變AD疾病進程的在研療法。這些療法都已經進入到臨床開發的後期階段，或許，未來的AD療法就在它們中間。
Gantanerumab
Gantenerumab是羅氏（Roche）公司開發的全人源化IgG1單克隆抗體。它傾向於與大腦中聚集的Aβ蛋白結合，通過募集小膠質細胞和激活的巨噬細胞，降解澱粉樣蛋白沉積。
在2010年，羅氏啟動2期臨床試驗檢驗gantenerumab的臨床療效，並且在2012年將這一臨床試驗擴展為2/3期臨床試驗。然而，在2014年，羅氏基於中期無效性檢驗（futility analysis）的結果，終止了這一名為Scarlet RoAD的臨床試驗。不過在2015年，後續的生物標誌物和療效信號分析表明，在疾病進展最快的患者中，高劑量的ganteneurumab表現出一定療效。
看到這裡讀者可能會覺得有點眼熟，ganteneurumab的“遭遇”是不是跟aducanumab有些類似？和aducanumab具有類似的機制，同樣在“無效性檢驗”中受挫，同樣在接受高劑量治療的患者亞群中表現出療效。難怪在昨天渤健的消息出來之後，有的讀者說羅氏應該回去再分析一下ganteneurumab的臨床試驗結果……
不過羅氏公司並沒有放棄對gantenerumab的開發，該公司在2017年啟動兩項3期臨床試驗，檢驗高劑量gantenerumab在治療早期AD患者時的療效。目前，gantenerumab仍然在兩項3期臨床試驗中接受檢驗。
▲羅氏gantenerumab的臨床試驗時間線（圖片來源：參考資料[3]）
BAN2401
除了aducanumab以外，渤健還有一款處於3期臨床階段的Aβ抗體療法。這款抗體是將小鼠單克隆抗體mAb158人源化生成的IgG1人源化抗體。它能夠有選擇性地與可溶性Aβ原纖維（protofibrils）相結合。這些原纖維是由Aβ蛋白聚集形成的纖維狀複合體，是Aβ蛋白從可溶性單體聚集成為澱粉樣蛋白沉積的中間階段。
BAN2401的新藥開發過程中也不乏戲劇性的反轉：BAN2401在2期臨床試驗進行到12個月時並沒有表現出顯著的療效。然而，在18個月的節點上，數據分析表明，BAN2401不但能夠降低患者大腦中Aβ沉積，而且改善患者的認知能力下降。
衛材（Eisai）在今年3月啟動了3期臨床試驗，預計招募1566名早期AD患者，將接受劑量為10 mg/kg的BAN2401治療。
ALZT-OP1 （cromolyn sodium/ibuprofen）
AZTherapies公司開發的ALZT-OP1是一種組合療法，它由cromolyn和ibuprofen兩種有效成分構成。在AD患者大腦中，除了澱粉樣蛋白沉積以外，大腦的炎症反應也被認為是促進疾病進展的重要原因。而大腦的小膠質細胞（microglia）在炎症反應中起到關鍵性作用。小膠質細胞可以以兩種狀態存在，處於“神經保護”狀態的小膠質細胞能夠幫助清除大腦中的“垃圾”，降解澱粉樣蛋白沉積。然而處於“促炎症”狀態的小膠質細胞則會分泌促炎症細胞因子，導致大腦中神經細胞的死亡。
ALZT-OP1試圖在抑制Aβ蛋白聚集的同時，將AD患者大腦中小膠質細胞的狀態轉變為“神經保護”狀態，從而降低大腦的神經炎症。目前AZTherapies公司已經啟動一項3期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT02547818）。
▲ALZT-OP1部分作用機制（圖片來源：AZTherapies官網）
在接受藥明康德的專訪時，該公司的首席執行官David Elmaleh博士表示，治療AD的一大挑戰是如何招募到具有同質性的患者群體。因為患者群體的年齡、性別、疾病狀態、發病病因可能大不相同，為在試驗中獲得有意義的數據帶來挑戰。
AgeneBio公司開發的AGB101是一種低劑量，口服左乙拉西坦（levetiracetam）緩釋配方。它能夠與神經突觸中的突觸囊泡糖蛋白SV2A相結合，並且可以抑制突觸前鈣離子通道的活性，從而降低神經遞質的釋放。Levetiracetam已經獲得批准用於治療癲癇患者的疾病發作。AgeneBio公司的研究人員發現，在AD患者出現失智症狀之前，大腦中與記憶相關的特定迴路（海馬）中會出現一種稱為神經過度活躍（neural overactivity）的症狀。而且基礎科學研究表明，升高的神經活動會驅動AD的特定病理生理學，包括澱粉樣蛋白和tau蛋白沉積的增加，和tau蛋白的擴散。而tau蛋白的擴散與AD症狀的進展和大腦的神經退行性病變相關。
▲AD早期患者出現MCI時，海馬體神經活動過度活躍（圖片來源：AgeneBio官網
AgeneBio公司開發的AGB101能夠讓大腦的神經活動恢復正常。目前，名為HOPE4MCI（臨床試驗編號：NCT03486938）已經啟動，計劃招募830名早期AD患者。
COR388
病原體感染導致AD是近年來開始受到關注的一種AD發病理論。而Cortexyme公司是基於這一理論，開發AD創新療法的先驅公司。該公司開發的COR388是一款“first-in-class”創新療法，是一種針對牙齦卟啉單胞菌的特異性細菌蛋白酶抑制劑。該公司創始人Stephen Dominy博士發現，在已故阿茲海默病患者的腦切片中確實存在牙齦卟啉單胞菌，同時還在患者的脊髓液中也檢測到了牙齦卟啉單胞菌DNA的存在。有超過90％阿茲海默病患者的大腦切片樣本都被發現存在gingipains酶的痕跡，這種酶由牙齦卟啉單胞菌分泌，具有毒性。Gingipains酶越多，大腦切片中與阿爾茨海默病相關的Tau蛋白水平就越高。
在今年的阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2019）上，Cortexyme公司宣佈啟動名為GAIN的2/3期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT03823404），檢驗COR388延緩AD疾病進展的療效。同時在大會上發佈的1b期臨床試驗結果表明，COR388能夠在治療28天后，將患者的炎症指標降低30%（p<0.01）。
ANAVEX2-73
Anavex Life Sciences公司開發的Anavex2-73是一種sigma-1受體激動劑。Sigma-1受體在神經細胞和不同膠質細胞中表達，已有研究認為它可以從多方面影響神經退行性病變過程。在AD患者中，sigma-1受體水平下降，因此sigma-1受體激動劑被認為可能改善患者的症狀。
▲Sigma-1受體（SIGMAR1）活性多方面調節神經退行性病變過程（圖片來源：參考資料[5]）
Anavex2-73在臨床試驗中已經表現出改善AD患者注意力和日常生活活動的效果，目前它在一項2b/3期臨床試驗中接受檢驗，治療早期AD患者（臨床試驗編號：NCT03790709）。
結語
自渤健昨日公佈aducanumab新聞以來，關於這款療法獲批前景的推測和爭論不斷。然而，我們不應該忘記，即便aducanumab獲批，也只是延緩AD患者認知能力衰退速度的一款療法。為了改善上千萬AD患者的生活，我們需要的遠遠不只一款療法。歷史表明，開發治療AD的創新療法是一條尤為漫長而且艱辛的道路，我們向仍然在這條道路上砥礪前行的研發人員們致敬，並且祝願他們早日獲得成功。
[1] Long and Holtzman, (2019). Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001
[2] Biogen’s good news on aducanumab could ‘open the floodgates’ for Alzheimer’s drugs. Retrieved October 23, 2019, from https://www.statnews.com/2019/10/23/aducanumab-news-open-floodgates-alzheimers-drugs/
[3] Gantenerumab. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/gantenerumab
[4] BAN2401. Retrieved October 23, 2019, from https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401
[5] Anavex Corporate Presentation. Retrieved October 23, 2019, from https://www.anavex.com/wp-content/uploads/2019/10/Anavex-Presentation-October-2019.pdf
[6] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from
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