05.14 全乾貨，PD-1肺癌療效大彙總！

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近年來，腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療研究領域的大熱點。簡單來說，就是利用患者自身免疫系統殺傷或抑制腫瘤細胞。其中，PD-1抑制劑（nivolumab和pembrolizumab）作為免疫療法最為成功的代表之一，已經廣泛批准用於肺癌、胃癌、結直腸癌等多種癌症的治療。

那這樣的一個新興療法，療效究竟如何呢？有人曾這樣評價過PD-1抑制劑的療效：它的療效是我們過去想都不敢想的事情。

壹

Nivolumab，納武單抗，簡稱“O藥”

CheckMate 017：FDA批准O藥作為肺鱗癌一線治療進展後的二線治療方案。

對於一線治療進展後的肺鱗癌，較多西他賽，O藥在OS/PFS/ORR 均顯示出優勢。PD-L1表達不能作為預後指標，也不能預測治療療效。

CheckMate 057：FDA批准O藥作為PD-L1≥1%的非鱗癌非小細胞肺癌一線治療進站後的二線治療方案。

對於一線治療進展後的非鱗癌非小細胞肺癌，較多西他賽，O藥在OS /ORR 均顯示出優勢。

與肺鱗癌不同的是，PD-L1表達與O藥療效密切相關，可預測治療療效。不同PD-L1表達水平（PD-L1, ≥1%, ≥5%, ≥10%），較多西他賽，O藥均顯示優勢。PD-L1表達≥1%，O藥的OS幾乎兩倍多西他賽； PD-L1表達<1%, 兩組在OS無差異，但是安全性更好，治療耐受性更好。

FDA基於上述研究已經批准O藥的2個適應症。為了進一步的造福肺癌患者，O藥的研究並沒有停止。科學家努力尋求O藥新的治療方向。

Checkmate 227：TMB高的未治療進展期非小細胞肺癌，免疫治療（nivolumab+ipilimumab）聯合組在PFS上比化療顯示明顯優勢，且與PD-L1表達水平無關。

在TMB高的NSCLC中，免疫治療聯合組在PFS上比化療顯示明顯優勢，且與PD-L1表達水平無關；一方面驗證了免疫聯合治療在NSCLC治療優勢，另一方面也說明TMB作為免疫治療預測治療可能性。Checkmate 227是一項III期臨床研究，有望被批准為FDA新的適應症。

新輔助治療：早期肺癌患者，手術之前使用PD-1抗體治療，45%的患者腫瘤退縮。

病理學反應與治療前腫瘤突變負荷相關。治療相關不良反應為23%，只有1例是3級以上不良反應（肺炎）。O藥作為新輔助治療，其不良反應可接受，並且沒有造成手術延遲；腫瘤突變負荷可預測對O藥病理反應；治療誘導外周血中突變相關、腫瘤抗原特異性T細胞克隆。

貳

Pembrolizumab，派姆單抗，簡稱“K藥”

Checkmate010：FDA批准K藥作為無驅動基因、PD-L1表達≥1%的治療後進展的二線治療。

在PD-L1表達≥50%的患者中，OS和PFS、RR都顯著優於多西他賽組。對於接受過一線或更多治療的進展期NSCLC患者，K藥可以作為PD-L1表達>1%患者後續治療方案

KEYNOTE-021：評估K藥聯合化療（卡鉑+培美）是否可以提高進展性非小細胞肺癌的療效。

K藥聯合卡鉑+培美可能是可耐受的有效的一線治療方案。需要3期臨床試驗驗證。

KEYNOTE-024：FDA批准K藥用於無驅動基因。PD-L1≥50%的進展非小細胞肺癌的一線治療。

對於無驅動基因突變、未化療的、PD-L1表達>50%的進展性非小細胞肺癌患者，相比化療，K藥可明顯提高PFS, OS 並且副作用相對小。

KEYNOTE-189：目前已經向EMA及FDA提申請，如果通過，這將成為K藥在肺癌中的第三個適應症，即聯合鉑類+培美在進展期非鱗癌NSCLC一線治療。

不同PD-L1水平， K藥在OS、PFS、RR都優於化療組。

KEYNOTE-024 & KEYNOTE-189取得較好的長期效果，將免疫治療引入肺癌一線治療方案。

在聯合治療中，PD-L1表達水平無論高低，都表現出明顯的優勢，與單藥治療療效相似，在PD-L1表達大於50%亞組顯示最大優勢。

需要進一步研究的是，K藥聯合化療是否比K藥單藥使用有優勢？

KEYNOTE-042：第一個以OS為主要研究終點的研究K藥單藥療效的3期臨床試驗。目前已經達到試驗主要終點：TPS>=50, >=20, >=1%, OS均有所提高，也就是在TPS>=1%進展期肺癌患者中，K藥單藥可明顯提高總生存。

KEYNOTE-407：向FDA提交了補充生物製劑許可申請，即K藥聯合卡鉑-紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌。目前已經達到試驗次要終點ORR。

“有沒有一種藥物，可以替代化療藥，或者說比化療藥效果更好，副作用更小？”

“真的有了，而且針對的是全世界發病率和死亡率最高的肺癌”。

目前關於PD-1抑制劑肺癌的研究仍在繼續，單藥治療、聯合治療和新輔助治療……也許還有新的治療方向，科學家們仍在努力探索中，一起期待著。

備註：OS--總生存期；PFS--無進展生存期；ORR--客觀緩解率；RR--緩解率；PR--部分緩解率；SD--疾病穩定；PD--疾病進展。