在Vili此前的文章中，我們已經說過，對於需要抗病毒的乙肝患者來說，正確的治療時機是十分重要的。其中，如果把握不好時間、過早治療的話，就有可能引發耐藥變異，使得醫生“無藥可用”，從而給患者的後續治療帶來許多麻煩。那麼，耐藥變異到底是什麼呢？嚴格遵醫囑進行抗病毒，為何還是會出現耐藥變異？

我們請北京地壇醫院肝病科主任、閆傑醫生為您講解乙肝核苷類藥物耐藥的原因和表現特徵。

為什麼會出現耐藥變異？

耐藥變異是乙肝病毒經過抗病毒藥物的選擇，逐漸對治療藥物失去敏感性，從而產生抗藥性的過程。

人體內的乙肝病毒雖說是“一個模板裡刻出來的”，但中間還是存在一些細微的差別。其中，大部分的病毒在抗病毒藥物前十分“脆弱”，但還有少數病毒天生“強壯”，是藥物打不死的小強，這就是所謂的耐藥病毒株了。

當患者開始抗病毒治療的時候，大部分脆弱的病毒都能應聲而倒，但是另外一小部分的病毒“釘子戶”猶自掙扎，這個時候就會越來越顯得扎眼。當這部分耐藥病毒在剩餘所有病毒中的比例升高到一定程度的時候，患者就會出現耐藥變異了。

耐藥變異有什麼表現和特徵？

如何判斷患者是否出現耐藥變異呢？如果治療方案不變，患者的HBV DNA水平不降反升了，並且間隔一個月以後檢測依然升高，醫生就會說患者出現了“病毒學突破”或者“病毒反彈”，也就是出現耐藥變異了。在病毒學突破後，很大一部分已經通過治療將ALT水平從兩倍上限以上降至正常值的患者，ALT水平又會升高高於正常值，這就是所謂的“生物學突破”。有了指標上的變化之後，通過耐藥基因檢測，可以進一步明確患者是否的確發生耐藥，以及究竟是對什麼核苷類藥物產生了耐藥。

如果選擇的抗病毒口服藥物不合適，患者就有可能產生交叉耐藥和多藥耐藥。

交叉耐藥的意思是：患者對一種藥物產生耐藥變異的同時，體內乙肝病毒對其他核苷類藥物的敏感性也會下降，更容易出現其他藥物的耐藥變異。比如拉米夫定和恩替卡韋存在交叉耐藥的問題，對拉米夫定耐藥的患者服用恩替卡韋5年，耐藥發生率高達51%。

多藥耐藥的意思是：患者對兩種不存在交叉耐藥現象的核苷類藥物產生耐藥性。多藥耐藥是一種比較嚴重的情況，即便採用加藥策略，也往往無效。