引言
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中较严重的一种类型，该病常见于肥胖、2型糖尿病、高脂血症和高血压等代谢综合征患者。本文介绍了NASH药物的市场空间，盘点了近年来NASH的临床研发管线进展和NASH在研新药交易情况。
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NASH药物市场空间
非酒精性脂肪肝病全球发病率大约15%-40%，而这部分患者中大约有10-20%会进展为NASH，所以预计全球范围内NASH 的发病率在3～5%；在高危人群如糖尿病患者中该病发病率甚至高达22%，而NASH患者的15%-20%会在10~20年内进展为肝硬化。未来随着公共卫生政策实施，国内病毒性肝炎病患人群下降，慢性代谢性疾病患者增多，NASH将成为国内除病毒性肝炎之外最大的肝炎市场。
目前全球范围内尚无针对该适应症的治疗药物获批上市，根据Nature Reviews Drug Discovery 的数据及预测：目前NASH治疗方案均为针对其原发疾病如糖尿病或抗氧化应激治疗药物的标签外使用，包括吡格列酮、二甲双胍、维生素E等价格低廉的专利过期药物，用药市场约80亿美元，而一旦针对NASH适应症的相关专利药物获批上市，到2025年，预计其用药市场将超过150亿美元（图1）。
图 1. 来源：药渡网，融昱资本整理
根据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010)》，国内NASH的主要治疗药物是多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾)、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等。2015年，我国NASH药物的市场已达90亿元，即便是未来5年的复合增长率降至5%，2020年的市场规模也将达115亿元。
NASH的药物市场与糖尿病比较类似，发病机理和治疗药物的机制存在多种，针对单一靶点或信号通路的治疗可能效果并不理想，未来的治疗策略很可能是多种药物联合治疗。
所以NASH的市场足够大，能够支撑多个药物的市场共存（2000年以后，共有36个糖尿病新药被FDA批准上市，其中8个药物在2016年的销售额达10亿美元以上）；考虑到GRI-0621的安全性和多靶点机制，预计GRI Bio公司其年销售额很可能也能够达到10亿美元以上。
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NASH药物在研管线分析
NASH药物通常针对患者所处的疾病不同进展阶段所设计，比如针对单纯脂肪变性的早期NASH患者的Elafibranor和Aramchol，针对晚期肝硬化/纤维化患者的Selonsertib和GR-MD-02。GRI-0621目前主要针对轻中度NASH患者。
不同作用机制的一些药物研发管线目前正处于不同的临床试验阶段，目前在研的NASH项目见下图，临床2期共30个产品（包括NAFLD，约10个），多数为全新结构的分子；其中研究最多的靶点为FXR（如奥贝胆酸）、糖尿病靶点PPAR（如Elafibranor）；
图 2. NASH药物在研品种
其中，ozempic (semaglutide)、remogliflozin、evogliptin为2型糖尿病药物拓展适应症； Lipaglyn (Saroglitazar)为脂代谢药物拓展适应症；
目前处于临床III期的NASH药物存在的最大的问题是安全性的问题，比如Genfit公司的Elafibranor、Gilead公司的Selonsertib都出现较为明显的毒副作用。
诺华制药于 2018年5月在中国启动了LMB763胶囊的II期临床（国际多中心试验），评估LMB763在NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。
国内企业目前进展较快的是众生药业的ZSP1601（国内首个 NASH 临床在研新药），已启动I期临床试验，首例受试者已于2018年1月入组。
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NASH药物交易案例分析
NASH适应症潜在市场巨大，近些年，国际大型制药企业对于MASH新药开发的热衷度不断提高，接连发生多起并购交易案，处于临床阶段的新药项目估值均较高，个别项目的交易金额高达16.95亿美元。如表2所示。
表 2. 近年NASH项目并购案分析
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