阿爾茲海默症的藥物研發出現了一枚重型“炸彈”。
美東時間10月22日，百健（Biogen）及其合作伙伴衛材（Eisai）宣佈，在與美國食品和藥物管理局（FDA）磋商後宣佈，他們計劃在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿爾茨海默氏症治療藥物）的《生物製劑許可證申請》（BLA），並將繼續與包括歐洲和日本在內的國際市場的監管機構進行對話。
消息一出，業界震驚，因為此前這已經是一項被判“死刑”的臨床試驗。今年3月21日，百健宣佈終止阿爾茨海默症藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，獨立委員會評估其很可能難以達到預期療效。
其時，百健股價應聲大跌27%，市值縮水150億美元。而昨天的再申請消息一出，百健股價迅速大漲40%，3月份丟掉的150億妥妥收了回來，市值520億美元。
所以，研發阿爾茲海默症的藥企巨頭們終於要從“坑裡”爬出來了嗎？阿爾茲海默症終於要迎來十五年“寒冬”後的春天了嗎？
1. 令人困惑的試驗
別急，先來看下怎麼回事。
百健要申請上市的藥物叫Aducanumab（BIIB037），是一種研究性單克隆抗體，用於研究性治療早期阿爾茨海默氏症。根據合作開發和許可協議，Biogen從Neurimmune許可引入了aducanumab。自2017年10月以來，Biogen和衛材在全球範圍內合作開展了該單抗藥物的開發和商業化。
根據Biogen的公告，之前宣佈失敗的兩個全球III期臨床試驗分別是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究試驗，旨在評估aducanumab的療效和安全性。這項研究的主要目的是評估每月劑量的aducanumab與安慰劑相比在減少認知和功能障礙方面的功效。
此次重新申請的理由是，雖然此前失敗了，但是百健自己說“針對更大數據、更大劑量的新分析表明，EMERGE III期研究達到了其主要終點，有顯著的臨床效果。且另一個試驗ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高劑量後的結果支持了EMERGE的發現。”
在3月份決定終止試驗時，主要分析的數據是截至2018年12月26日的可用數據，共涉及1748例有機會完成18個月研究期的患者。但之後產生的更大數據集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有機會完成整個18個月的治療。
EMERGE中澱粉樣蛋白斑沉積的影像顯示，與安慰劑相比，低劑量和高劑量aducanumab在26周和78周時澱粉樣斑的負擔得以減輕（P
這些患者在認知和功能（例如記憶力、方向和語言）測量方面受益匪淺；還從日常生活活動中受益，包括進行個人理財、執行家務（例如打掃衛生、購物和洗衣服）以及獨立出門旅行。
Biogen就這些不同的結果及其影響向外部顧問和FDA進行了諮詢。
如果獲得批准，該藥物將成為減少阿爾茨海默氏病臨床下降的首個療法，並且還將成為證明去除澱粉樣β蛋白可帶來更好的臨床結果的首個療法。
在這兩項研究中，最常報告的不良反應事件是澱粉樣蛋白相關的影像學異常水腫（ARIA-E）和頭痛。大多數ARIA-E患者在ARIA-E發作期間沒有出現症狀，並且ARIA-E發作通常在4至16周內消失，通常沒有長期的臨床後遺症。Biogen計劃在2019年12月的阿爾茨海默氏病臨床試驗（CTAD）會議上提供有關EMERGE和ENGAGE更大數據集的新分析的進一步詳細信息。
“由於這種毀滅性疾病影響了全世界數以千萬計的患者，今天的宣佈確實在與阿爾茨海默氏症的鬥爭中令人振奮。”Biogen首席執行官Michel Vounatsos對這個結果表示，“我們希望為患者提供第一個減少阿爾茨海默氏病臨床衰退的療法，以及這些結果對於針對澱粉樣蛋白β的類似方法的潛在影響。”
2. FDA會批准嗎？
阿爾茨海默病即Alzheimer's disease，簡稱AD.
阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，因大腦逐漸退化而引起記憶、日常功能減退和行為障礙問題，俗稱“老年痴呆”。痴呆症患者有多種類型，阿爾茨海默病佔比最大，約佔所有病例的60-70%。
比如頻頻見諸於報端的老年人迷路走失，這類記憶減退、障礙是AD患者最典型的症狀之一。
此前大熱的電視劇《都挺好》中，“作天作地”的蘇大強最後靠著阿爾茨海默病強行“洗白”自己，迎來了大團圓結局。且不討論劇中價值觀設定，阿爾茨海默病（AD）確是一種至今無法治癒的疾病，也是全球藥物研發史上成功率最低的領域。
截至目前，美國FDA批准治療阿爾茨海默病的藥物共有五個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過去十五年，真正意義上的新藥至今沒有再出現，研發失敗率高達幾乎百分百。
阿爾茨海默病除了是大小藥企們臨床試驗的大型“墳場”，對於患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。由於阿爾茨海默病的發病原因和機制至今尚未明確，現有的藥物和認知行為治療僅有助於減緩症狀，而沒有治癒的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進程的藥物。
“老年痴呆”的研發天空一片陰霾，是跨國藥企們折戟的大型戰場。
對於此次百健的“起死回生”，監管機構會怎麼做？
“這裡面肯定還是有一些不確定性的，類似失敗的臨床試驗再申請這樣的操作，在我印象中是沒有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司創始人李文凱在接受21新健康採訪時表示，對於新的分析結果，“ENGAGE的數據可能不太有說服力，EMERG會更重要一些，實驗更加完整。”
李文凱分析，“現在百健和FDA開過會討論過這個問題，同意他來遞交新藥申請了。一是最近幾年FDA放鬆了一些藥品要求，尤其是像AD這樣很長時間沒有新藥的疾病，面臨一些壓力；二是製藥行業一直在遊說，因為大家燒了這麼多錢，到目前為止還沒有真正的有效藥物；三是AD這個病本身給美國社會造成了很大的負擔；另外在美國患者組織是很有影響力的，美國社會對於阿爾茲海默症的認知度非常高，美國有國家性阿爾茲海默症法案，在奧巴馬時期通過，所以不管從政策、輿論還是民意方面，都有比較大的推力，就是希望能夠讓有可能改變疾病進程的或者有一定治療效果的藥物能夠早點上市。”
“所以在這種背景下，我覺得是存在這樣的可能性：FDA審批的時候，尤其是專家委員會大部分投票支持，獲批的可能性比較大。”
3. 澱粉樣蛋白假說的生與死
此次百健的“起死回生”，還有研究層面更深層次的影響。“他們要麼會復興澱粉樣蛋白β理論，要麼徹底殺死它”。
阿爾茨海默病的發病原因不明，但在過去三十年人們對它的認知有很大的發展。
禮來中國醫學總監吳勝虎此前在接受21世紀經濟報道專訪時指出，“從1987年開始，學界建立了建立了基於β澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說的理論基礎，開發了相關的靶點進行藥物研發。”
目前全球各大公司的研發管線幾乎都圍繞這兩個理論基礎進行通路開發。雖然這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β澱粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退卻沒有幫助。
由於失敗案例實在太多，從學術到臨床到藥物都對β澱粉樣蛋白假說不斷提出質疑。如 BACE和Aβ這兩個靶點都是各家失敗的重災區，目前也沒有成功的產品出現。
由於理論基礎長期沒有更大的突破和新的學說，也是臨床成功率太低的原因之一。
β澱粉樣蛋白假說是夠無效？在基礎研究領域還有哪些進展？
“近幾年的進展還包括神經影像學的應用、越多生物標誌物的使用，比如認識到腦部的老年斑蓄積、纏結。”禮來中國臨床研究醫師成燕此前在接受21世紀經濟報道採訪時表示，現在對AD的診斷也會越來越早期和細分，“現在需要更早地去探測沒有症狀或症狀很輕微的病人，因為業界都意識到目前的臨床試驗都干預得太晚了。”
2018年2月，FDA新發的一份針對AD新藥研發的指南中，也建議將AD治療藥物所針對的疾病進程調整為早期階段。
診斷的複雜性也是臨床試驗失敗率高的一大因素。“老年患者入組臨床試驗本身就是比較困難的，除了阿爾茨海默病，他可能還有其他各種身體問題，或者不同的病理但是臨床表現可能相似，如何分組、比較也有一定的難度，加上慢性病的臨床試驗期很長，投入巨大，耗時費力。”李文凱認為，雖然針對澱粉樣蛋白假說來做臨床開發的公司很多，但每傢俱體做藥物開發是不太一樣的，包括臨床實驗設計、入組標準，測量指標等，“大部分會比較相似，但差異會導致每一家做出來結果不同。百健的的臨床試驗設計是比較早的，尤其是把一些重要的生物標誌物納入了入組標準，並且入組的病人相對症狀較輕。因為澱粉樣蛋白的變化是發生得非常早的，等到病人出現症狀的時候，可能病理已經在他大腦裡發展了二三十年了。”
“我認為百健這個藥物即使獲批，效果也不會特別顯著。”李文凱認為，但如果獲批，會對其他做同類研發的公司有很大的鼓舞，理論上講其他家也完全有可能成功。
3. 資本遊戲還是患者福音？
阿爾茨海默病的臨床試驗失敗簡直已經是各大藥企的家常便飯，但製藥巨頭們的熱情風吹不滅、雨打不熄，幾十個億的美金源源不斷往裡扔。
就在百健三月宣佈停止前不到兩個月，今年1月30日，羅氏宣佈終止crenezumab 治療早期阿爾茨海默病患者（前驅或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。羅氏做出此決定同樣是因為獨立數據監測委員會對於其療效的擔憂。
2018年6月，阿爾茨海默研發領域的老大哥禮來和阿斯利康宣佈終止了治療阿爾茨海默病的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣佈終止其III期項目verubecestat、強生宣佈終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項目後，又一個倒在阿爾茨海默病研發戰場上的巨頭。
同時，lanabecestat也是禮來在2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之後，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默病項目。
不停打水漂，製藥公司們是傻嗎？
不是。這是一個只要成功，就可以橫掃市場的“重磅炸彈”，年銷售額至少十億美金起步。長期以來，阿爾茨海默氏症藥物一直被認為是生物製藥研發中最大的蛋糕，具有數十億美元的潛力。如果Biogen現在可以說服監管機構，那麼他們將完成行業歷史上最戲劇性的轉變。
由於市場的巨大空白和社會老齡化的壓力，即使研發困難重重，製藥公司們依舊以數十億美元的鉅額投入“前赴後繼”。根據clinicaltrials.gov的註冊數據，羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在。
作為阿爾茨海默研發“帶頭大哥”的禮來，自1988年之後，“到目前投入已經接近40億美金，但最終真正能夠上市突破性的產品，我們估計還要花至少10-20億美金。”吳勝虎表示，由於臨床失敗率太高，“且III期投入大概要佔到全部投入的50%，我們在去年也做出了一個轉變的調整，之後希望在有更強硬的臨床試驗基礎上，再跨入三期研究，同時也會有更多的合作和聯盟。”
2018年1月，武田宣佈與Denali達成合作聯合開發包括兩個阿爾茨海默病項目在內的神經退行性疾病項目，金額接近12億美元。
這無疑是鉅額市場的誘惑和利益驅動，據世衛組織估計，目前全球社會痴呆症的總成本每年超過6060億美元，超過全球GDP的1％。
根據靈北公司（Lundbeck）2017年財報顯示，2016年全球阿爾茨海默病的市場大約為44億美元；而在上市近16年後，靈北認為Ebixa®（美金剛）還有7億丹麥克朗的市場，2017年美金剛在除歐洲和北美以外的全球市場賣了0.71億美元。
2016年，在禮來宣佈Solanezumab III期臨床失敗之前，華爾街的分析師們對這個寄予厚望的藥物給出了一年至少十億甚至上百億美金銷售額的預期，“如果這樣的產品成功上市，毫無疑問是重磅型藥物，即一年銷售額至少十億美金。由於大家的通路相同，無論哪家成功都是好事，意味著後續成功的可能性也很大。”
對於此次百健的操作，資本市場飛快給出了正向反饋，但由於過於戲劇性，也讓各路人馬保持著質疑。
百健在10月23日發佈了最新的三季報，Q3營收36億美元，同比增長5％；前三季度總收入107億美元，同比增長7.8%。主要來自於多發性硬化症（MS）收入，包括1.88億美元的特許權使用費；OCREVUS®的銷售額比上年同期增長2％，達到23.48億美元；脊髓性肌萎縮藥物SPINRAZA®在第三季度貢獻了5.47億美元的收入；生物仿製藥收入也推動了收入增長，營收1.84億美元。
從今年三月以來，百健面臨著非常困難的局面，每況愈下，市場上壞消息多於好消息，某種程度上，非常需要正向消息的提振。一位業內人士對21新健康表示，“在美國也不排除這種資本推手，畢竟股東們不能看著股票一直往下掉，FDA批不批另說，說不定有人趁此機出手。”
如果FDA批准，Biogen將會是未來很長一段時間內阿爾茲海默症的王者；但不管批准與否，尋找AD治療的任何積極進展，即便只有1%，對患者都是積極的。
更多內容請下載21財經APP
閱讀更多 21世紀經濟報道 的文章
