替格瑞洛，一個看似普通的抗血小板藥物，在冠心病領域應用廣泛。近幾年研究發現，替格瑞洛還具有其他方面的作用，是個“多面手”。這些表現，有的來自研究的意外發現，有的可能與藥物副作用相關。今天，我們通過一個病例，逐一揭開它的神秘面紗。
64歲男性，因“突發劇烈胸痛伴呼吸困難”就診，胸痛症狀在靜息狀態下即可發作，輕微活動後加重。追溯既往病史，患者合併高血壓、糖尿病（糖化血紅蛋白10.8%）、高脂血症以及長期吸菸史。根據症狀和危險因素，可以說是一個非常典型的冠心病病例了。就診時心電圖未見明顯ST段抬高，最後患者被確診為急性冠脈綜合徵（ACS）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。冠脈造影結果提示左迴旋支（LCX）狹窄（99%），術中對罪犯血管進行處理，置入藥物洗脫支架。
如果故事到此結束，似乎並無亮點可言。但之所以為故事，總有轉折點……
奇特的QT間期延長
術後患者症狀迅速緩解，複查心電圖提示患者出現了陣發性心房顫動，胸前V4-V5導聯R波遞增不良，QTc 402ms，在正常範圍內（見圖1）。術後2天，患者順利出院，規律口服冠心病二級預防藥物，包括阿司匹林（75mg，1日1次）、替格瑞洛（90mg，1日2次）、阿託伐他汀（20mg，1日1次）、美託洛爾（25mg，1日1次）、螺內酯（25mg，1日1次）、呋塞米（10mg，1日1次）及二甲雙胍（1000mg/天）。
圖1 術後心電圖提示心房顫動，心率78次/分，V4-V5導聯R波遞增不良，QTc 402ms
出院後一個半月左右，患者再次因“呼吸困難加重“就診，入院後患者生命體徵平穩，體格檢查也未發現明顯肺部陽性體徵。考慮到呼吸困難可能與替格瑞洛有關，於是醫生把P2Y12受體拮抗劑從替格瑞洛調整為氯吡格雷（75mg，1日1次）。此次入院後再次複查心電圖可見患者已經恢復竇性心律，III導聯出現T波雙向改變，最重要的是QTc延長至468ms（較前增加16.4%），如圖2。
圖2 第1次術後隨訪心電圖，竇性心律，III導聯T波雙向，QTc延長至468ms
調整方案後大約1月左右，患者再次入院複查，呼吸困難症狀已完全緩解。心電圖仍為竇性心律，胸前V4和V5導聯輕微ST段抬高，QTc已降至425ms。
圖3 1月後複查心電圖，竇性心律，V4、V5導聯輕微ST段抬高，QTc降至425ms
“多面手”替格瑞洛，你真的瞭解嗎？
➤作為抗血小板藥物的替格瑞洛
替格瑞洛和氯吡格雷均為臨床上常用的抗血小板藥物，同屬P2Y12受體拮抗劑。氯吡格雷為前體藥物，需在肝臟內經過兩步代謝轉化為活性產物才能發揮作用，而替格瑞洛本身就是活性藥物，吸收入血後即可起效。此外，氯吡格雷和血小板為不可逆性結合，而替格瑞洛為可逆性結合（二者的區別見圖4和表1）。因此，替格瑞洛更適用於ACS患者以及氯吡格雷抵抗的患者。
下面，我們逐一揭開替格瑞洛的神秘面紗
圖4 氯吡格雷（Clopidogrel）和替格瑞洛（Ticagrelor）的體內轉化過程
表1 氯吡格雷和替格瑞洛的區別
➤應用替格瑞洛後為何導致呼吸困難？
冠心病患者在應用替格瑞洛後出現胸悶和呼吸困難症狀，多次複查心電圖和心肌酶卻無異常，這種情況在臨床中並不少見。原因在於替格瑞洛除抑制 P2Y12 受體以外，還具有生物多效性，其機制可能與腺苷代謝有關。替格瑞洛通過抑制紅細胞膜上平衡型核苷轉運體-1對腺苷的攝取，增加血漿腺苷濃度，從而影響腺苷受體，通過刺激肺部迷走神經C纖維引起呼吸困難症狀。
➤替格瑞洛為何導致QT間期延長？
患者應用替格瑞洛後出現QT間期延長，停藥後再次恢復正常，原因已確認為替格瑞洛所致。那麼，其機制何在呢？論文作者查閱了各大數據庫的相關文獻，發現這是關於替格瑞洛延長QTc的首次報道，其機制尚不明確。但值得臨床醫生注意的一點是，急性心肌梗死患者本身容易合併復極異常，QTc延長，若應用替格瑞洛後“雪上加霜”，無疑增加了發生尖端扭轉性室速（TdP）的風險。因此，急性心肌梗死患者應用替格瑞洛後應當動態監測QTc的變化。
圖5 短-長-短現象誘發TdP
➤新型抗生素的替格瑞洛？
抗血小板藥物和抗生素似乎屬於完全不同的2類藥物，不過替格瑞洛顯然是個“跨界選手”。在大型研究PLATO中，研究者已經注意到，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可降低ACS患者的肺炎相關不良事件以及膿毒症的發生率。2019年發表在JAMA雜誌上的一項動物研究結果表明，替格瑞洛對所有革蘭氏陽性菌均有殺菌活性，包括臨床上令人頭疼的多重耐藥MRSE、MRSA、VRE等，在最低有效殺菌濃度下，替格瑞洛的表現甚至優於傳統抗菌藥物萬古黴素。結果令人震驚！
未來，替格瑞洛能否成為抗生素家族的一員呢？讓我們拭目以待吧！
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