▎學術經緯/報道
阿爾茨海默病（AD）是一種在老年人中常見的神經退行性疾病。記憶逐漸喪失是AD患者的典型表現。隨著症狀惡化，患者還會逐漸喪失生活自理能力。這種疾病目前缺乏有效的治療手段。
科學家多年研究的證據表明，引發AD的原因是多方面的，既有遺傳因素的影響，也有生活方式等環境因素的誘導作用。
斯坦福大學醫學院的一項研究最近發現，引起喝酒臉紅的基因突變加上飲酒，可能導致與AD相關的生物化學變化，增加罹患AD並加劇惡化的風險。相關論文剛剛發表在專業期刊《神經病理學通訊》（Acta Neuropathologica Communications）。
有些人喝酒以後，臉上、身上的皮膚很快就會發紅。這是因為，體內一種叫ALDH2的基因發生了突變。全世界大約有8%的人攜帶這種突變基因，東亞人群中尤其常見，因此喝酒引起的臉紅在英語中還被稱為“亞洲潮紅”（Asian Glow）。
這種基因編碼產生的蛋白叫乙醛脫氫酶2，在酒精代謝過程中發揮關鍵作用，將乙醇的代謝產物乙醛轉變為乙酸。而基因缺陷的後果是，酶活性大大降低，導致乙醛在體內積累。人體對這種毒素的反應就導致了皮膚潮紅和發炎的現象。
▲乙醛脫氫酶活性不足導致喝酒容易臉紅（圖片來源：Pixabay）
那麼，這種基因缺陷和AD有什麼關係呢？在這項研究中，科學家們首先檢查了來自20名AD患者的細胞。其中幾名來自日本的患者攜帶ALDH2突變基因，酶代謝乙醛的能力只有正常蛋白的1/4。
與正常細胞相比，這些酶功能有缺陷的細胞產生了更多的自由基，同時有毒性的醛類物質也大大增多。“一旦這些醛類積累起來，它們破壞的第一個細胞器就是線粒體，而線粒體包含著那些本該處理醛類的酶。”負責這項研究的Daria Mochly-Rosen教授說。這種惡性循環最終導致線粒體活動減少，產生的自由基更多。對於AD來說，可以引起神經元死亡。
為了進一步瞭解酒精與ALDH2的關係，研究人員還研究了攜帶ALDH2突變基因的小鼠。他們給小鼠注射酒精，模擬長期喝酒的效果。根據體重與攝入酒精量的關係，以及小鼠的酒精代謝速度換算，“相當於人每天喝兩杯。”第一作者Amit Joshi博士解釋說。
與細胞培養的結果一致，相比正常小鼠，研究人員發現，基因缺陷小鼠在攝入酒精後產生了更多的自由基。更引人注意的是，連續“喝酒”11個星期後，基因缺陷小鼠還累積了β澱粉樣蛋白片段和活化的tau蛋白——這兩個變化都是AD的重要病理標誌！
此外，ALDH2突變小鼠注射酒精後，神經炎症的跡象也有所增加。神經炎症通常是由損傷、感染和衰老過程引起的。而最近的研究證據顯示，慢性神經炎症會加劇AD等神經退行性疾病的惡化。
值得一提的是，這支研究小組嘗試了糾正ALDH2缺陷的治療方法。Mochly-Rosen教授與同事過去發現了一種小分子激活劑Alda-1，可以結合乙醛脫氫酶2的酶催化位點，提高酶的功能。據介紹，這種小分子已經進入一些臨床試驗。
研究人員在來源於AD患者的細胞培養物中添加這種激活劑，可以逆轉酒精對細胞造成的損害，一定程度上減少自由基的產生。並且，這種保護作用對ALDH2缺陷的細胞更明顯。動物實驗也顯示，Alda-1的治療可以幫助基因缺陷小鼠減少β澱粉樣蛋白和tau蛋白的積累。
研究者提到，目前的結果只是基於患者來源的細胞研究和動物研究，還應該在人類中進行流行病學研究，看看攜帶ALDH2突變的飲酒者是否有更快的AD發展速度。
這項研究指出的關聯無疑值得重視。Mochly-Rosen教授認為，瞭解酒精和基因與阿爾茨海默病之間的關係將產生廣泛的影響。考慮到約有5.6億亞洲人攜帶喝酒易臉紅的基因突變，研究者在論文中強調，這項結果“突顯了攜帶ALDH2突變的東亞人的飲酒風險”。
關於酒對健康的損害，學術經緯介紹過不少科學研究。新近證據表明，即使少量飲酒，也會誘發大量DNA突變，增加多種癌症的患病風險。而如果你屬於一喝酒就臉紅的ADLH2基因缺陷者，那麼為了將來的健康，少喝酒的理由又多了一個！
[1] Amit Joshi et al., (2019) Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology. Acta Neuropathologica Communications. DOI: https://doi.org/10.1186/s40478-019-0839-7
[2] Alcohol, 'Asian glow' mutation may contribute to Alzheimer's disease, Stanford study finds. Retrieved Dec. 12, 2019, from http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/12/alcohol-asian-glow-mutation-may-contribute-to-alzheimers.html
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