乳腺癌是每個女性的噩夢，至今為止，它是全球婦女高發的惡性腫瘤之一，也是我國女性最常見惡性腫瘤。
和其他癌症不同的是，乳腺癌治療要看3個指標：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2），這3個指標都是蛋白質，如果乳腺癌是因為這些蛋白表達過量引起，就可以分別採用對應的藥物治療。
其中，HER2陽性約佔全部乳腺癌的20%～25%，該類型乳腺癌侵襲性較高、結局差。近年來，隨著一些令人興奮的新藥的臨床試驗產生的積極數據，未來晚期HER2陽性乳腺癌患者的治療將有更多選擇。
人表皮生長因子受體是一個小家族，有4位成員——HER1、HER2、HER3和HER4。作為跨膜蛋白，它們可以在細胞表面與生長因子結合，進行信號傳導，調節細胞的生長、分裂和修復。大量研究跟臨床試驗表明HER2相比其他靶點而言更具治療意義。比如大名鼎鼎的曲妥珠單抗。直到現在，對於HER2陽性患者，曲妥珠單抗仍是一線推薦藥物。儘管如此，仍然出現了癌症發展史中不可避免的耐藥性問題。
在1990年代後期，曲妥珠單抗是FDA批准的首批靶向癌症療法之一。
目前對HER2陽性轉移性乳腺癌的一線護理標準仍然是使用帕妥珠單抗（Perjeta）和曲妥珠單抗加化療的雙重HER2阻斷。CLEOPATRA研究顯示，與安慰劑加曲妥珠單抗和多西紫杉醇相比，將曲妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西紫杉醇可使中位總生存期（OS）提高近16個月。56.5個月vs40.8個月。
同樣，在基於曲妥珠單抗的治療進展後的第二線，患者應該接受ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）。在比較T-DM1或拉帕替尼（Tykerb）加卡培他濱的III期EMILIA試驗中，T-DM1將中位OS延長5.8個月（30.9個月vs25.1個月）。在T-DM1後應繼續使用基於拉帕替尼的療法。
截止到2020年1月，FDA共批准了6款藥物：
曲妥珠單抗：Trastuzumab (Herceptin®)
帕妥珠單抗：pertuzumab (Perjeta®)
來那替尼：neratinib maleate (Nerlynx™)
吡咯替尼：pyrotinib
T-DM1：ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
DS-8201：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
圖卡替尼脫穎而出-延長總生存期和無進展生存期
與拉帕替尼和neratinib一樣，tucatinib是一種口服TKI。然而，tucatinib僅阻斷HER2，因此與其他針對多種受體的藥物相比，導致皮疹和腹瀉等脫靶效應更少。
一項名為HER2CLIMB的國際試驗，在先前用曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療的HER陽性轉移性乳腺癌患者中測試了口服藥物妥卡替尼（tucatinib）的治療效果。
試驗結果顯示：在開始治療的一年後，無進展生存率圖卡替尼組33％，而對照組僅為12％。圖卡替尼組的兩年總生存期為45％，安慰劑組僅為27％。
而除了臨床效果顯著，副作用小之外，這款藥物還能夠通過血腦屏障，給乳腺癌腦轉移的患者帶來新的用藥選擇，在癌症轉移至大腦的患者中，圖卡替尼組中有25％的患者還活著，開始治療一年後病情沒有進展，而對照組中則全部進展。
圖卡替尼的研究結果在接受多線治療方案的晚期患者人群中是前所未有的！這種組合有可能成為曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療後所有HER2陽性乳腺癌患者的新護理標準！該藥將在明年上半年向FDA提交上市申請。
T-DXd橫空出世-疾病控制率97%！
曲妥珠單抗德魯替康（T-DXd），是一種與T-DM1相似的抗體偶聯藥物。如果T-DM1中的抗癌藥物是通過干擾癌細胞建立內部支架的能力殺死癌細胞的藥物，那麼T-DXd中的藥物則是中斷癌細胞在分裂之前複製其DNA的過程。
在一項名為DESTINY-Breast01的試驗中，招募了253例先前接受過T-DM1治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者。研究中的患者因轉移性疾病接受了六種不同方案的治療。
在接受推薦劑量的T-DXd的184例患者中，有61％對藥物有反應，包括6％的患者完全緩解（所有癌症徵兆消失）和55％的部分緩解（減少了）。無進展生存的中位數（疾病沒有進展的生存時間）為16.4個月。184例患者的疾病控制率高達97％！
阿特珠單抗
在KATE2試驗，正在測試T-DM1與抗PD-L1免疫治療劑atezolizumab（Tecentriq）在先前治療的HER2陽性晚期疾病患者中的療效。
HER2陽性乳腺癌疫苗研發進展
HER2乳腺癌疫苗
近期，在梅奧診所研發成功了一種新的癌症疫苗，第一例使用該疫苗的癌症患者，腫瘤已經全部消失了。目前，該疫苗正在臨床試驗中。
Mayo Clinic的醫生表示，這種疫苗可有效清除人體中的癌細胞。後來，他透露，在臨床測試的過程中，它去除了乳腺癌患者的癌細胞。這位幸運的癌症患者，她的名字叫李·默克（Lee Mercker），住在佛羅里達。
Lee Mercker是該臨床試驗的第一位參與者。今年3月份確診乳腺癌後她有三個選擇，手術切除腫瘤，手術切除乳房或者參加一種為期12周的新型的HER2乳腺癌疫苗的臨床試驗，她最終選擇了臨床試驗。
據梅奧診所報道，這種疫苗不僅可以阻止癌症的復發，而且可以從一開始就阻止它們的發展。目前這款疫苗疫苗還處於初期研究階段，預計將在八年內上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大學的Lyerly及其同事構建了一種疫苗，使用中性的病毒載體攜帶針對HER2蛋白的基因信息。一旦進入人體，疫苗就會瞄準癌細胞中的HER2蛋白，從而激發免疫系統對癌症發起攻擊。
在臨床前研究中，給小鼠植入HER2 +腫瘤細胞之後用VRP-HER2疫苗治療小鼠，並評估HER2特異性免疫應答和抗腫瘤功能。結果：疫苗接種誘導產生HER2特異性T細胞和抗體，同時抑制腫瘤生長。小鼠的腫瘤消退了。
隨後I期臨床試驗中入組了22名晚期HER2過表達的乳腺癌患者，測試了VRP-HER2，一組每2周接受VRP-HER2，總共三次劑量。第二組受試者接受抗HER2靶向療法。結果：第1組（n = 4）中位總生存期OS為50.2個月，第2組（n = 18）為32.7個月。結論：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特異性記憶CD8 T細胞，並在臨床前和臨床研究中具有抗腫瘤作用。
目前杜克大學的研究人員正在啟動二期臨床試驗(NCT03632941)將VRP-HER2與PD-1（派姆單抗）結合，在晚期HER2+中進行試驗。如果大家想進一步瞭解相關的新藥試驗招募信息，可以致電全球腫瘤醫生網醫學部。
NeuVaxTM
NeuVaxTM是(美國)研究乳腺癌HER-2蛋白疫苗，能夠刺激CD8+細胞毒性T淋巴細胞和CD8+記憶細胞，並激活HER-2蛋白相關免疫原性肽及主要組織相容性複合體Ⅰ類抗原表位。目前NeuVaxTM僅應用於HLA-A2+或HLA-A3+乳腺癌患者，而HLA-A2/A3陰性患者未接種。Ⅰ期臨床試驗研究顯示，接種NeuVaxTM乳腺癌患者對NeuVaxTM的耐受性良好，未出現嚴重不良反應；Ⅱ期臨床試驗研究表明，NeuVaxTM可改善HER-2陽性乳腺癌患者的總生存率，且耐受性良好，不良反應輕微，僅表現為注射部位紅斑、瘙癢以及輕度流感樣症狀、乏力、骨痛。NeuVaxTM是目前唯一進行Ⅲ期臨床試驗的乳腺癌疫苗。
我們期待這些新的藥物能取得更好的試驗結果，儘快實現臨床轉換造福更多的癌症患者。
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