帕金森病震顫研究進展

帕金森病是一種進行性神經元性退行性疾病,臨床症狀類型多樣,其中震顫是帕金森病最常見的症狀之一。

Hughes等對100例帕金森病患者進行隨訪研究發現,68%的患者在疾病開始時就出現了震顫,75%的患者在疾病過程中出現了震顫,而9%的患者在疾病過程中震顫消失。帕金森病震顫是出現在帕金森病患者中的一個身體各個部位非自主性的,不受意識控制的擺動。帕金森病震顫是一個獨立症狀,與帕金森病其他症狀(例如運動遲緩、僵硬等)的病理生理、表現形式、進展等均不同。雖然帕金森病震顫具體的致病機制目前仍無定論,但已有幾種假設機制來解釋帕金森病震顫的發生,目前公認基底神經節和小腦-丘腦-皮質迴路的病理生理變化是引起帕金森病震顫的主要原因。震顫作為帕金森病患者最為困擾的症狀之一,其診治的意義重大。

帕金森病震颤研究进展

文中將對帕金森病震顫的發病機制等進行探討,為將來帕金森病震顫的診療提供新的思路。

一 帕金森病震顫的特點

帕金森病患者多巴胺能神經元的丟失,導致其紋狀體多巴胺降低,從而產生震顫。帕金森病震顫與帕金森病其他症狀有不同的病理生理特點,例如它與帕金森病運動遲緩、僵化、步態和平衡障礙等症狀相比,它的發展速度不同;震顫的嚴重程度與其他運動性症狀無相關性,即它可出現在其他症狀(運動遲緩、僵硬等)最嚴重肢體的對側;並且多巴胺藥物治療對於帕金森病震顫效果不如運動遲緩和僵硬等症狀。根據帕金森病震顫的活動性,又分為靜止性震顫和動作性震顫,但大多數帕金森病患者主要表現為靜止性震顫。帕金森病靜止性震顫通常被稱為經典的帕金森病震顫,一般來說它的頻率主要在4-6Hz之間浮動,但是在早期帕金森病患者中也發現了高達9Hz的震顫。

二 參與形成帕金森病震顫的部位

Duffau等在對比8例帕金森患者震顫和自主運動時的PET圖像時發現,大腦對側中央前回、中央後回、旁中央回、輔助運動前區在帕金森病震顫中較為活躍。Helmich等通過聯合應用功能磁共振和肌電圖,觀察到小腦-丘腦-皮質網絡與帕金森病震顫同幅波動的活動,並且發現帕金森病震顫的開始和停止都與蒼白球內部(GPi)的活動有關。這些現象使得他們得出這樣一種結論:基底神經節(BG)誘發了小腦-丘腦-皮質網絡的改變,從而產生帕金森病震顫。

三 帕金森病震顫機制模型

Duval等在Helmich提出的“switch-dimmer”模型的基礎上予以補充,提出了“finger-switch-dimmer”模型來介紹帕金森病震顫的發生。在這個模型中,BG(finger)的異常活動誘發震顫,丘腦(switch)產生震顫,震顫活動最終由大腦皮質(dimmer)來調製。

(一)BG是如何誘發震顫的?

BG(主要是GPi)處於一種活躍釋放抑制性遞質狀態,產生的γ-氨基丁酸(GABA)類抑制性遞質大多數傳遞給丘腦,丘腦在接受這些抑制性神經遞質後細胞膜上的鈣離子通道閾值降低,容易形成去極化電位,使得丘腦產生爆發式活動(震盪)。但是在Amtage等對7例接受腦深部電刺激(DBS)立體定向手術的帕金森病震顫患者進行丘腦底核活動分析發現,基底節區有神經元能產生與震顫相同節律的爆發式活動。早已有研究表明,GPi的抑制性遞質主要傳遞給腹外側前丘腦(VLa),而不是腹外側後丘腦(VLp),目前帕金森病患者的手術部位大多選擇VLp。由此可以看出,並不是BG傳遞抑制性遞質給丘腦產生震顫活動,而是BG自身的活動變化導致抑制性遞質增多,通過某種機制影響丘腦,丘腦就類似於一個放大鏡,可以將BG的活動改變放大增強,再通過小腦-丘腦-皮質網絡產生震顫。

(二)丘腦是如何產生爆發式活動的?

有研究表明丘腦細胞本身就有產生振盪的能力,振盪神經元與其他神經元相互作用可以將這種振盪活動轉化為爆發式的活動。丘腦網狀神經元向丘腦皮質中繼神經元釋放抑制性神經遞質,從而阻止信息到達正確的大腦皮質部位。在丘腦網狀核(nRt)中存在膝狀體神經元(PGN),是丘腦網狀核的一個解剖學上不同的部分,與背側膝狀核(LGNd)相連,在丘腦前側部和外側部存在nRT/PGN神經元群,nRT/PGN神經元群向丘腦皮質中繼神經元釋放抑制性遞質,nRT/PGN神經元群又接收丘腦皮質中繼神經元興奮性遞質。通過這種廣泛的連接,一個小的局部網絡振盪可以招募鄰近細胞,從而在體外產生廣泛的丘腦同步振盪。在丘腦中存在一個興奮性遞質及抑制性遞質相關環路,丘腦皮質中繼神經元在釋放興奮性遞質的同時,也能加強丘腦網狀神經元釋放抑制性遞質。因此,在丘腦中形成的各個環路達到一定程度時,某一部分的丘腦神經元可以向周圍的丘腦神經元釋放大量的抑制性遞質,從而引發整個丘腦的活動,當丘腦中的環路達到震顫的閾值點後,就可以產生爆發式的活動,從而導致機體表現為震顫。

(三)爆發式的丘腦活動是如何傳遞到大腦皮質的?

從丘腦傳遞到皮質的信息是通過丘腦皮質(thalamocortical)來傳遞的。丘腦皮質在皮質層中形成大部分突觸,它包含兩大類神經元:釋放穀氨酸神經遞質的興奮性細胞和釋放GABA的神經遞質的抑制性中間神經元。丘腦通過直接支配這兩類神經元遞質的釋放,傳遞信息給大腦皮質。Volkmann等在使用顱腦磁共振對帕金森病震顫患者進行掃描時發現,帕金森病震顫與大腦皮質區域相關,當帕金森病患者出現震顫時,可發現大腦相關區域的激活。有趣的是,在關於失神性癇樣發作的研究中,通過測量WAG/Rij大鼠皮質及丘腦電位變化發現,皮質與丘腦之間的電位存在顯著相關性。同樣,大腦皮質在某種程度上可能在丘腦皮質環路中啟動了震顫的發生,一旦震顫開始,大腦皮質和丘腦就形成了一個振盪網絡,彼此間互相影響,從而產生一個振盪環路,維持震顫的發生。

(四)小腦在“finger-switch-dimmer”中起到什麼作用?

Pollok等記錄了11名健康受試對象模仿帕金森病患者3-6Hz震顫的腦磁圖及磁共振圖像,結果發現,自主性震顫與帕金森病靜止性震顫有相同的大腦活動區域,因此認為病理性震顫非常可能是基於生理性既存大腦震顫網絡而產生的。首先,我們要明確小腦在自主運動中所起的作用,當大腦皮質運動區域通過皮質延髓和皮質脊髓下發指令,小腦接收指令並且複製運動指令並將其傳出。當運動指令被執行後,信息將會被反饋到高級皮質。小腦將會根據情況與運動指令相比較,做出調整,以完成大腦指令。我們可以將小腦看作是一個控制器,可以在運動過程中做出調整。如果小腦接收到一個帕金森病震顫的指令,那麼小腦將其當作任何一個自主運動指令來執行,而且確保震顫的穩定性,例如保持頻率及幅度的相對恆定。主要運動皮質和輔助運動區皮質活動的改變,有可能與震顫的振幅有關,而小腦則與震顫的頻率相關性更大。

據上所述,在“finger-switch-dimmer”理論模型中,BG(finger)通過對丘腦的過度抑制輸出和丘腦神經元的爆發活動來誘發帕金森病震顫,而部分丘腦神經元的爆發活動將在整個丘腦神經元中產生節律性的爆發活動。丘腦(switch)通過促進核內和皮質內神經元(dimmer)爆發活動的產生和鞏固而產生帕金森病震顫。

帕金森病震颤研究进展

四 帕金森病震顫類型

根據國際帕金森運動障礙協會(IPMDS)1998年制定的震顫分類標準,將震顫分為靜止性震顫和動作性震顫。Bhatia等在這個標準基礎上做了進一步說明,將震顫定義為具有非自主性的、節律性的身體部位的震盪活動,並將震顫進行二維分類:包括兩個維度,即臨床特徵(軸1)和病因學(軸2)。臨床特徵包括病史特徵、震顫的特徵、伴隨體徵、其他實驗室檢查(包括電生理檢查、血清和組織標誌物等)。病因學包括獲得性、遺傳性、特發性。並且根據震顫發生時的活動情況將震顫分為2大類:靜止性震顫發生在放鬆並完全支撐重力的身體部位;動作性震顫伴隨著肌肉的自主收縮而發生,並且可以進一步細分為運動性、姿勢性和等距性震顫。

帕金森病震颤研究进展

帕金森病震顫,不管是靜止性震顫還是動作性震顫,症狀都非常不一。帕金森病患者可表現出各種類型的震顫,例如靜止性震顫、姿勢性震顫或者運動性震顫。然而最常見的還是靜止性震顫,指身體完全處於放鬆狀態,身體只用於抵抗重力的情況下出現的震顫,可表現為4-5Hz的搓丸樣運動,並隨著自主性運動的發起而停止。在帕金森病的大多數運動症狀中,靜止性震顫是最常見的症狀之一,帕金森病患者上肢受累常常大於下肢,除了極端個例,靜止性震顫在舌頭、嘴唇、下頜也會出現,但是很少累及頭部。動作性震顫包括運動性震顫、姿勢性震顫和等距性震顫。Duval等在早期帕金森病患者的自主性運動中監測到了震顫,而且其幅度與患者靜止性和姿勢性手部震顫幅度相關。然而,這種運動性震顫並不會影響患者動作的精確性,這表明在運動過程中出現的震顫並不僅僅侷限於晚期帕金森病患者,同樣在有相對低幅震顫的早期帕金森病患者中也可檢測到自主運動中的震顫。患者在保持抵抗重力的姿勢(例如手臂抬高)時出現的震顫,稱之為姿勢性震顫。等距性震顫是由於肌肉對剛性靜止物體(如手緊握住筆)收縮而發生的震顫。

五 帕金森病震顫的鑑別診斷

帕金森病震顫的診斷,最重要的是從眾多震顫類型中區分帕金森病震顫。帕金森病震顫主要需與生理性震顫、特發性震顫和肌無力性震顫鑑別。所有人都有無症狀的生理性震顫。它是靜止和動作期間的低振幅、高頻率的震顫。焦慮、壓力、某些藥物和代謝條件可以加重這種震顫。三大震顫類型的臨床表現以及鑑別要點見表1。多巴胺轉運體(DAT)單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)被認為是區別特發性震顫和帕金森病震顫的有效檢查手段,在對特發性震顫患者、帕金森病震顫患者及對照組進行SPECT發現,特發性震顫組的多巴胺攝取率高於帕金森病組,但是低於健康對照組。該試驗結果還表明有些特發性震顫患者紋狀體的多巴胺轉運功能障礙可能不是那麼明顯,而且非常像典型的帕金森樣多巴胺攝取降低模式,這也提示我們不能僅依據DAT-PET的結果來區分特發性震顫及帕金森病震顫。

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六 帕金森病震顫的評估

帕金森病震顫的評估包括任務評估、問卷評估、肌電評估、感應器評估。任務評估是讓患者執行某種任務,通過患者的執行情況來評估震顫。Lin等建立了一種用圖片法進行震顫嚴重程度評價的方法。讓患者沿著給定的螺旋(S1)進行跟蹤,執行徒手繪圖(S2),並沿著一個指導點(S3)進行跟蹤。計算3個參數來量化震顫的嚴重程度:單位半徑的徑向差值(dr/de)、每秒徑向差均值(dr/dt)和曲線下面積(AUC,速度頻譜的AUC)。震顫評估量表很多,需要根據評估震顫類型來選擇。評估震顫的嚴重程度,可以通過Fahn-Tolosa-Marin震顫量表、Bainand Findley臨床症狀評估量表、Bain和Findley肺呼吸描記量表、華盛頓海伍德遺傳研究特發性震顫分級量表(WHIGET)、震顫評估量表等。評估日常生活活動障礙程度,可以選擇BainandFindley日常生活評定量表、震顫活動日常生活量表(TADLS)、哥倫比亞特發性震顫傷殘量表評估(CADET)等量表。統一帕金森病評定量表(UPDRS)是目前用於評估帕金森病運動症狀及非運動症狀的最常用的量表。通過這個量表,醫生無需使用特殊的儀器來測量帕金森病患者的運動症狀程度。由此也產生了一個問題,該量表的評估受醫生的主觀意識影響較大。為了更好地評估量化震顫,現在有各種運動捕捉器可以量化震顫,例如:加速度計、肌電圖、激光位移傳感器等。肌電評估是通過在震顫肌肉上放置測量電極來完成的,讓受試者處於不同的體位及任務態,記錄受試者休息坐位(手放鬆放在大腿上)、體位態(雙前臂筆直向前)、前臂負重500、1000g時震顫的幅度及頻率。通過分析肌電圖活動的數據及震顫頻率從而得出相關結論。慣性測量單元(IMUs)越來越多地被用於檢測震顫,它們結合了幾種傳感器:加速度計、陀螺儀和磁力儀。感應器評估主要為加速度傳感器,通過加速度傳感器測定受試者在靜止狀態、姿勢狀態和負重狀態下震顫幅度、震顫頻率、震顫頻譜寬度,以總結不同組別受試者的電生理學特點,從而得到震顫定量分析結果,得出結論。

帕金森病震顫研究進展

帕金森病震顫的治療主要分為兩大類,一是藥物治療,二是手術治療。治療帕金森病震顫的藥物根據其作用機制可分為左旋多巴類藥物、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺、氯氮平、唑尼沙胺、布地品、撲米酮、苯二氮類藥物。左旋多巴類藥物是治療帕金森病靜止性震顫的首選藥物,有報道稱多巴胺受體激動劑可以改善對左旋多巴不敏感的帕金森病震顫。在帕金森病病程的不同階段,左旋多巴對於震顫的治療效果有很大的差別。在Delong和Wichmann的帕金森病震顫的藥物治療模型發現,增加大腦中GABA可以減輕震顫,這為我們將來對帕金森病震顫的藥物治療提供了新的思路。帕金森病震顫的手術治療主要是DBS。簡而言之DBS手術就是通過在相應大腦目標靶點上放置電極來減輕藥物抵抗性震顫的一種治療方法。DBS的電極刺激靶點通常選擇GPi、丘腦底核。雖有報道稱不同靶點的DBS手術對減輕帕金森病震顫都是有效的,丘腦底核和GPi位點的DBS手術減輕帕金森病震顫的程度並無差別。但在一項比較GPi和丘腦底核靶點選擇的DBS手術的研究中發現,選擇GPi作為靶點的DBS手術出現的不良反應較少,因此患者對於藥物的耐受能力更強。選擇丘腦底核作為靶點的DBS手術對所有的帕金森病的症狀都有效果,能有效地減輕震顫症狀而不出現反彈。為了研究早期接受DBS手術治療對帕金森病患者運動症狀的改善情況,一項關於UPDRS-III評分的因果分析的研究發現,對早期帕金森病患者進行DBS手術可能會延緩其靜止性震顫的發展。在對帕金森病震顫的臨床治療上應該充分結合患者情況,選擇最佳的治療方式,提高患者的生活質量。

展望

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病,與黑質紋狀體的多巴胺能神經元的大量丟失以及路易小體的出現有關,臨床症狀包括運動症狀和非運動症狀。目前通過對帕金森病震顫產生通路的研究,揭示帕金森病震顫產生的機制,有望找到診斷早期帕金森病的標誌物,有助於將來為帕金森病震顫制定更為具體的治療方案。

來自:神經病學俱樂部


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