2020年3月3日，Omeros宣佈近日與FDA關於臨床及CMC的討論會上，FDA確認Narsoplimab治療造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）的臨床試驗病例數足夠進行BLA申請，可以停止患者招募。FDA要求提供近期生產日期便於批准前的檢查。FDA與Omeros就穩定性數據和放行標準達成一致，Narsoplimab的商業生產由CMO企業Lonza完成。Omeros股價當日上漲55%，市值突破10億美元。
Narsoplimab靶向補體MASP-2，將成為首個阻斷補體凝集素途徑的抗體藥物。Narsoplimab為全人源的IgG4型抗體，來源於噬菌體庫篩選，氨基酸序列如下。其中IgG4僅S22P突變避免Fab exchange。
造血幹細胞移植相關血栓性微血管病（HSCT-TMA）是一種系統性的多因素疾病，通常由造血幹細胞移植相關的免疫抑制劑治療、GVHD、感染等因素引發，造成內皮細胞的損傷並具有致命性。歐美每年約25000-30000人進行造血幹細胞移植，其中40%會發生HSCT-TMA。Narsoplimab治療HSCT-TMA的臨床試驗共招募28例患者，FDA預設的主要終點完全緩解率CRR閾值為15%。Narsoplimab達到主要終點，並顯著超過FDA預設的閾值：
- 至少經過一次Narsoplimab治療的CRR為53%；
- 按試驗protocol完成至少4次Narsoplimab治療的CRR為65%；
次要終點方面：
- 100天（診斷之日起）生存率為68%，完成至少4次Narsoplimab治療的生存率為83%，對Narsoplimab響應的患者生存率為93%。在此之前，HSCT-TMA的100天生存率不足20%，Narsoplimab將生存率提高6倍。
- 實驗室檢測血小板計數、結合珠蛋白、LDH都有明顯改善，達到終點。
補體系統分為三條途徑：經典途徑、旁路途經和凝集素途徑。三條途徑下游匯合於C3，通過C5到MAC攻膜複合物，是重要的天然免疫屏障。此前，Alexio的Soliris靶向C5，在PHN、aHUS、NMOSD、gMG等適應症獲得成功。
近兩年來，補體靶向藥物取得顯著進展。不久前Apellis靶向C3的環肽藥物APL-2在PNH三期臨床中完勝Soliris（擴展閱讀：APL-2完勝Soliris，Apellis股價大漲57%）。賽諾菲靶向C1s的抗體則阻斷經典途徑，2019年底治療冷凝集素病的三期臨床獲得成功。此番Narsoplimab（OMS721）臨床取得成功，三條補體途徑均有成功轉化，開啟全補體途徑應用的時代。
結語
近兩年來補體系統取得快速進展，一方面補體經典途徑的主要功能之一是與免疫複合物結合，抗體藥物的CDC改造上升到與ADCC改造同等重要的位置。Genmab六聚體IgG、IgM Biosciences的IgM亞型抗體、再生元的C1q-recruiting 雙抗、協和發酵麒麟的IgG1/IgG3雜合抗體，都是強CDC改造。
另一方面，補體靶點在一些罕見病中的機制研究越來清楚，並取得重要的轉化進展。PNH、aHUS、gMG、NMOSD、乾眼症、冷凝集素病、HSCT-TMA、IgA腎病、狼瘡性腎炎等。補體系統的急性炎症性分子如C5a雖然在化膿性汗腺炎失敗，舒泰神正研究將其應用於新冠病毒感染，對抗細胞因子風暴。此外、CFH、CFD、CFB、C5aR等，預計近兩年內也將有重要的轉化進展。
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