疫苗行業研究分析

導語

2020年的春節肺炎之嚴重，病毒傳播速度之快，又重新讓大家意識到疫苗的重要性。早於2019 年 ，十三屆全國人大常委會第十一次會議表決通過了《中華人民共和國疫苗管理法》，並將於 2019 年底開始施行。以下一同看看疫苗行業的發展現狀及未來趨勢。

01 行業概況

未來幾年將是國內疫苗行業的黃金髮展期。

全球市場：市場規模近 500 億美元，重磅產品引領行業發展。據灼識諮詢估測，全球疫苗市場規模由 2013 年的 313 億美元增加至 2017 年的 438 億美元， 年複合增速為 8.7%，並預計 2018 年市場規模約 494 億美元。受全球對疫苗接種日益增加的 需求、政府及國際機構的支持以及研發新疫苗的驅動，預計全球疫苗市場規模將於 2030 年達到 1000 億美元，年複合增速為 6.6%。

下圖：2013-2030 年全球疫苗行業市場規模變化趨勢及預測

全球市場情況：全球疫苗市場為寡頭競爭。近年來前四大疫苗巨頭（GSK、賽諾菲、默沙東、輝瑞）佔據全球疫苗市場大部分市場份額，2018 年四大巨頭的疫苗業務分別實現銷售額 74.9 億美元、57.3 億美元、68.0 億美元和 63.3 億美元，合計實現銷售額 263.5 億美元。

下圖：07-18年全球四大疫苗巨頭歷年疫苗業務收入情況（億美元）

重磅新型疫苗及多聯多價疫苗是全球疫苗市場規模增長的主要驅動力，全球疫苗市場呈現重磅為王的產品格局。2018 年全球 Top10 疫苗產品銷售總額超過 190 億美元，其中輝瑞的肺炎結合疫苗、默沙東的 HPV 疫苗與麻腮風-水痘疫苗、賽諾菲的五聯苗與流感疫苗、GSK 的 肝炎苗的銷售額均突破 10 億美元。

下圖：2018 年全球 Top10 疫苗品種銷售額情況

目前，全球各國家/地區的經濟和社會發展程度參差不齊，使用及上市的疫苗種類繁雜，綜合WHO、FDA、EMA、NMPA 等國內外疫苗監管機構和疫苗製造企業官網信息，按多糖或結合、單價或多價、單組分或多聯、減毒或滅活，以及重組疫苗分開統計，而液體劑型或凍幹劑型、不同細胞基質的同病原疫苗合併統計的分類方式，全球上市的預防性疫苗種類約 70 種，可預防 36 種感染性疾病。其中，我國國產疫苗能預防除腺病毒、登革熱外的 34 種感染病。但從品種結構上來看，國內新型疫苗與多價多聯的種類相對較少。

國內市場：重磅品種陸續上市，行業步入黃金髮展期 我國疫苗主要分為一類苗和二類苗。一類苗是指政府免費向公民提供，公民應當依照政府的 規定受種的疫苗，包括國家免疫規劃確定的疫苗，省級人民政府在執行國家免疫規劃時增加 的疫苗，以及縣級以上人民政府或者其衛生行政部門組織的應急接種或者群體性預防接種所 使用的疫苗。二類苗是指由公民自費並且自願受種的其他疫苗。

一類苗經過 1992、2008、2016 年三次增補，目前共有卡介苗（BCG）、百白破、乙肝疫苗等 14 種，覆蓋率均超過 90%以上。另外，由於禽流感的疫情爆發，2009 年國家將甲型 H1N1疫苗暫列一類疫苗目錄。一類疫苗的生產企業主要為國企，如中生集團等。二類苗主要包括 Hib 疫苗、A C 群腦膜炎球菌多糖結合疫苗、ACYW135 群腦膜炎球菌多糖疫苗、輪狀病毒疫苗、狂犬疫苗、流感疫苗、水痘疫苗、HPV 疫苗、13 價肺炎結合疫苗、 23 價肺炎多糖疫苗等。二類苗費用由接種人員自行承擔，接種率相對較低。此外，部分一類苗（如乙肝疫苗、甲肝疫苗等）再次接種或成人接種費用由接種人員自行負責，性質上也屬於二類苗。二類苗生產企業多為民營企業。

2016 年 3 月山東疫苗事件使我國疫苗行業進入寒冬，二類苗銷售額明顯下降。2016 年 4 月 《國務院關於修改〈疫苗流通和預防接種管理條例〉的決定》頒佈，要求二類苗由省級疾控機構在省級招標平臺集中採購，疫苗生產企業須直接向縣級疾控機構配送或委託具備冷鏈儲 存、運輸條件的企業配送，標誌著我國疫苗流通全面實施一票制。

2018 年 7 月長生生物事件再次引起社會廣泛關注，並推動《疫苗管理法》的制定。《疫苗管理法》意見徵求稿“四個最嚴”要求將進一步完善我國疫苗行業監管，提升行業集中度與規範度，加速小企我國批簽發疫苗中 70%以上為一類苗，但是由於一類苗價格較低，歷年批簽發市值一直維持在 40 億元左右。2016 年及以前，我國二類苗批簽發市值同樣波瀾不驚，基本維持在 150-180 億元；但自 2017 年開始，隨著 EV71 疫苗、HPV 疫苗、13 價肺炎結合疫苗等重磅品種的上市，國內疫苗行業迎來快速增長。2018 年，我國二類苗批簽發市值達 364 億元，同比增長 61.23%，其中 EV71 疫苗、HPV 疫苗（二價、四價、九價）、13 價肺炎結合疫苗、多聯苗 （三聯苗、四聯苗、五聯苗）的批簽發市值分別高達 53.5 億、58.4 億、26.9 億、39.8 億元， 佔我國二類苗批簽發總市值的 49%。

目前，我國多種新型疫苗和多聯多價疫苗（如多聯苗、HPV 疫苗、四價流感疫苗、13 價肺炎結合疫苗、五價輪狀疫苗等）仍處於快速放量期，同時隨著國產 13 價肺炎結合疫苗和 HPV 疫苗的陸續上市、三代狂犬疫苗與四價流感疫苗獲批企業數量的增加，我們疫苗行業未來幾 年仍然保持快速增長。此外，GSK 重組帶狀皰疹疫苗於 19 年 5 月 22 日在國內獲批上市， 考慮到我國帶狀皰疹易感人群基數巨大，預計有望為我國疫苗市場帶來明顯增量。

下圖：2018 年我國新型疫苗批簽發量及對應市值情況

02

行業未來

新型疫苗填補國內市場空白，為行業帶來明顯增量。

13 價肺炎疫苗

全球重磅疫苗之王，國產疫苗即將上市。根據 WHO 統計，肺炎是全球兒童感染性死亡的首要原因。肺炎球菌是肺炎最重要致病原菌 之一，也是引起中耳炎、腦膜炎和菌血症的主要病原菌。由於革蘭氏陽性菌的多糖莢膜特性， 肺炎球菌難以引發免疫系統尚未發育完全的嬰幼兒的體液免疫反應，最終導致從肺部擴散至血液中引發菌血症等嚴重後果。

目前，肺炎鏈球菌對常用抗生素耐藥日趨嚴重，接種疫苗是降低肺炎鏈球菌耐藥率的有效手段之一。肺炎球菌有 90 種以上的血清型，但造成侵襲性感染的血清型相對集中在部分亞型。成人與兒童的主要致病菌不同，其中成人致病菌多屬 1-9 及 12 型，而兒童致病菌為 6、14、19 及 23 型。目前，針對成人的肺炎疫苗為 23 價肺炎球菌多糖疫苗，可用於 2 歲及以上人群接種使用，但不能用於 2 歲以下嬰幼兒，主要原因是多糖疫苗由多糖抗原構成，而肺炎球菌多糖是非 T-細胞依賴性抗原，2 歲以下嬰幼兒免疫力一般較弱，難以誘導產生免疫記憶。

因此， 多糖結合疫苗成為嬰幼兒肺炎球菌疫苗研發的熱點，通過化學方法將多糖抗原與載體蛋白共價結合，抗原類型從胸腺非依賴性抗原轉變為胸腺依賴性抗原從而激發 2 歲以下嬰幼兒、老年人和免疫缺陷者體內產生有效的免疫應答，併產生免疫記憶。根據覆蓋血清型數量不同，全球已上市的肺炎結合疫苗（PCV）可以分為 7 價、10 價及 13 價疫苗。

實際應用中，肺炎結合疫苗主要用於 6 周齡-5 歲兒童的免疫預防；而 13 價肺炎結合疫苗被批准用於 6 周齡以上所有人群。輝瑞於 2000 年全球率先上市 7 價肺炎結合疫苗，並於 2009 年和 2010 年先後在歐盟和美國上市 13 價肺炎結合疫苗。隨著 13 價肺炎結合疫苗的廣泛使用，7 價肺炎結合疫苗逐步被停用。2009 年 GSK 的 10 價肺炎結合疫苗在歐盟獲批上市。此外，目前國際上在研的多價肺炎結合疫苗還有輝瑞的 20 價肺炎結合疫苗（臨床 III 期）和默沙東的 15 價肺炎結合疫苗（臨 床 III 期），並分別於 2018 年 9 月和 2019 年 2 月獲 FDA 突破性藥物資格，我們預計，其有望在 2020 年前後獲批上市。

自 2000 年 7 價肺炎結合疫苗上市以來（尤其是 2005 年以後），全球將肺炎結合疫苗納入或計劃納入國家免疫規劃（NIP）的國家數量迅速增加。2018 年全球已有 144 個國家將肺炎結合疫苗納入免疫規劃，15 個國家計劃將其納入免疫規劃。

下圖：2000-2018年全球將PCV納入NIP的國家數量 下圖：2018年全球PCV的NIP納入情況分析

13 價肺炎結合疫苗憑藉其多價、高保護率、全年齡覆蓋等優勢，在全球市場中佔據主導地位。根據 IVAC 數據，目前全球 144 個將肺炎結合疫苗納入免疫規劃的國家中，106 個國家選擇使用 13 價肺炎結合疫苗，30 個國家選擇使用 10 價肺炎結合疫苗，另有 8 個國家同時使用10 價和 13 價疫苗。

從銷售端看，13 價肺炎結合疫苗同樣佔據主要市場份額。2018 年，10 價和 13 價肺炎結合疫苗的銷售額分別為 5.1 億英鎊和 58 億美元，13 價肺炎結合疫苗的市場佔有率接近 90%，同時也是全球銷售額最大的疫苗品種。

2009 年以前，輝瑞 7 價肺炎結合疫苗的上市國家數量有限，年銷售額不足 3 億美元。

2009-2010 年，13 價肺炎結合疫苗先後在歐盟和美國獲批上市，隨後全球上市國家數量與銷售額迅速攀升，尤其是 2014 年被美國列為 65 歲及以上老年人推薦疫苗後，銷售額在 2015年達到 62.5 億美元峰值。輝瑞年報信息顯示，7/13 價肺炎結合疫苗 2013 年的全球累計銷量達到 6.4 億支，2015 年累計生產數量達到 10 億支，據此推測，輝瑞 13 價肺炎結合疫苗的年產能在 1.5 億支左右。

雖然肺炎結合疫苗已被全球 144 個國家納入免疫規劃，但全球新生兒童的肺炎結合疫苗可及率仍僅為 59.6%，這與中國、印度等人口大國尚未將肺炎結合疫苗完全納入免疫規劃有關。

根據各國家肺炎結合疫苗接種率（無接種率數據的國家以百白破疫苗接種率數據代替）測算，2018 年全球新生兒童肺炎結合疫苗接種率約為 52.4%。在全球 0.81 億肺炎結合疫苗覆蓋的新生兒童中，平均接種率為0.713/0.81≈88%，這說明在肺炎結合疫苗在被納入免疫規劃後，各國家的接種率普遍處於較高水平。

HPV 疫苗

國內存量市場廣闊，高價疫苗優勢明顯。宮頸癌是致死率僅次於卵巢癌的女性生殖道惡性腫瘤，我國婦女患宮頸癌的比例為 15/10 萬， 是僅次於智利的全球第二大宮頸癌高發國家。全球每年新發病例接近 60 萬人，死亡約 30 萬 人。目前國內患者約 40 萬人，每年新增 14 萬人，居女性生殖道腫瘤首位。我國的宮頸癌死亡率為 11.34%，在西部地區，宮頸癌居女性癌症死亡率之首。人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間具有高相關性。

1995 年國際癌症研究協會（IARC） 認定 HPV 感染是導致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是 HPV 感染所引起，HPV 感染不僅僅導致宮頸癌，85-90%的肛門癌、70-75%的陰道癌、30%的外陰癌也與 HPV 感染密切相關。

HPV 感染非常普遍，有性生活的女性一生中感染過一種 HPV 的可能性高達 40%-80%。但是超過 80%的 HPV 感染 8 個月內會自然清除，並不是感染了 HPV 就一定會發展成宮頸癌。HPV 有 100 多種亞型，分為低危型和高危型，只有高危型 HPV 的持續感染，才會進展為惡性病變。HPV16、18 是最主要的高危型 HPV，70%的宮頸癌都是由這兩種 HPV 亞型導致的， HPV31、33、45、52 與 58 等其他高危亞型可導致另外 20%左右的宮頸癌。另外，低危亞型 HPV6、11 主要與肛門癌與生殖器疣相關。因此，只要預防高危型 HPV 的持續感染，就 能很大程度上預防宮頸癌。

HPV 疫苗是全球第一個用於預防腫瘤的疫苗，預防效果顯著且相對安全。HPV 疫苗可分為預防性和治療性兩類，其中預防性 HPV 疫苗已經上市，治療性 HPV 疫苗則還處於臨床研發階段。目前，全球上市的 HPV 疫苗主要有 GSK 的 2 價疫苗 Cervarix 以及默沙東的 4 價與 9 價疫苗 Gardasil 和 Gardasil 9。2 價、4 價、9 價 HPV 疫苗分別對 70%、70%、92%的宮頸癌有顯著預防效果，另外 4 價與 9 價 HPV 疫苗由於覆蓋 6、11 兩個低危亞型，還可以預防男性與女性的肛門癌以及生殖器疣。HPV 疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質外殼，來引發人體的免疫力，因此疫苗本身不是病毒而是蛋白，沒有病毒的功能，不會造成病毒感染，因此接種相對安全。

自 HPV 疫苗上市以來，眾多國際臨床試驗對 HPV 疫苗的有效性及安全性進行了系統評估， 並普遍認為 HPV 疫苗安全有效。其中，一項 9 價 HPV 疫苗與 4 價 HPV 疫苗的非劣效試驗表明，4 價和 9 價 HPV 疫苗的血清陽轉率均接近 100%，抗體應答水平是自然感染的數倍。HPV 疫苗對未感染個體的保護率更高，但依舊能夠為既往感染者的其他未感染亞型提供保護。

EV71 疫苗

我國創新疫苗品種，國內市場接近飽和。

手足口病傳染性極強、預防刻不容緩。手足口病是腸道病毒引起的常見傳染病之一，在夏秋季（4-9 月）比較常見，多發生於 3 歲以下的嬰幼兒，可引起發熱和手足、口腔等部位的丘皰疹、潰瘍，個別患者可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜腦炎等致命性併發症。自 2000 年以來，我國和亞洲地區都出現了多次兒童手足口病的大規模暴發流行，對數以萬計的兒童生命健康造成巨大威脅。2008 年，國家衛生部正式將手足口病納入全國法定傳染病丙類病例報告管理並進行網絡直報。

由於手足口病傳染性極強，在短時間內即可造成大流行，我國曾經爆發過幾次大規模的疫情， 比如 2007 年山東臨沂，2008 年安徽阜陽、海南、廣州、河北，2009 年山東、河北等地均出現了不同程度的疫情。根據國家衛計委數據披露，近年來我國手足口病報告發病人數維持高位，2018 年我國發病人數約 238 萬、死亡人數為 36 人，防範手足口病大規模流行的急迫性刻不容緩。

下圖：2010-2018年我國手足口病報告發病人數 下圖：2010-2018年我國手足口病報告死亡人數

可引發手足口病的腸道病毒有 20 多種，主要包括柯薩奇病毒 A 組的 16、4、5、9、10 等型、 B 組的 2、3、4 等型、埃可病毒 4、6、9、11 等型、腸道病毒 71 型（分為 A、B、C3 個基 因型，其中 B 型和 C 型又進一步分為 B1、B2、B3、B4 以及 C1 和 C2 亞型）等。其中，腸道病毒 71 型（EV71）和柯薩奇 A16（CA16）是我國手足口病的主要病原，在有實驗室診斷的 57 萬餘例手足口病例中，EV71 佔 43.7%，CA16 佔 25.0%，其他腸道病毒佔 31.3%， 並證實 EV71 的 C4a 基因亞型是中國內地流行的絕對優勢亞型。相關分子流行病學研究結果 表明，EV71 是導致手足口病重症和死亡的主要病原，可導致 82%的重症病例、96%的死亡病例，因此接種 EV71 疫苗便有望能夠大幅減少手足口病的重症病率與死亡率。

預防微卡

新型成人結核疫苗，空間廣闊且預期差大。

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部結核感染最為常見， 排菌者為其重要的傳染源。人體感染結核菌後不一定發病，當抵抗力降低或細胞介導的變態反應增高時將進展為結核病。目前若能及時早期診斷，並予合理治療，大多可獲臨床痊癒。

卡介苗(Bacille Calmette-Guérin,BCG)是一種針對兒童預防結核病的疫苗,目前我國接種率超過 90%。但卡介苗最多能預防 80%的結核病, 對於兒童而言最大的作用可能是預防粟粒性結核病和結核性腦膜炎（非肺部結核病），且有效性僅 15 年左右，隨著接種時間的延長預防效果遞減。因此卡介苗不能用於成人肺部結核病的預防，而成人結核病才是全球肺結核病負擔的主要部分。

與此同時，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的可使相關患者的結核發病的可能性增加 25 倍，並且結核分枝桿菌的耐藥性也逐漸增加，全球結核病防治形勢變得更加嚴峻。WHO 發佈的《Global tuberculosis report 2018》數據披露，結核病是全球第九大死因疾病， 在傳染病中排名第一，超過艾滋病。2017 年全球結核分枝桿菌潛在感染者約 17 億人，約佔全球人口 23%，其中絕大多數發生在中低收入國家與地區。2017 年全球結核病發病率約為 133/10 萬人，新增結核病患者約 1000 萬人，其中 90%為成人（年齡大於 15 歲），死亡病例約 160 萬人。

《Global tuberculosis report 2018》數據披露，目前我國約有 5.5 億結核菌潛在感染者，仍是全球 30 個結核病高負擔國家之一。2017 年我國新增結核病患者數量約 89 萬人，居全球第二位，發病率約 63/10 萬人；結核病死亡病例約 5 萬人。

2017 年我國國務院也發佈了《“十三五”全國結核病防治規劃》，規劃提出，2020 年肺結核發病和死亡人數進一步減少，全國肺結核發病率下降到 58/10 萬人以下，疫情偏高地區肺結核發病率較 2015 年下降 20%。另外，到 2020 年國內肺結核患者成功治療率達到 90%以上， 基層醫療衛生機構肺結核患者規範管理率達到 90%以上，學生體檢結核病篩查比例明顯提高， 艾滋病病毒感染者的結核病檢查率達到 90%以上。

從現有肺結核防治措施來看，要想達到上述目標，取決於未來引入新的、更有效的預防、診斷和治療結核病的方法，因此新型結核疫苗成為全球各大疫苗企業研發的重點佈局領域。

《Global tuberculosis report 2018》披露，截止 2018 年 8 月，全球共 12 種新型結核疫苗正在進行臨床試驗，其中**生物子公司智飛龍科馬研發的預防微卡已進入 III 期臨床，研發進度全球領先。

帶狀皰疹疫苗

定位中老年人群，國內市場尚待開拓。

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-Zoster Virus，VZV)引起的急性感染性皮膚病。病毒經上呼吸道或瞼結膜侵入人體引起全身感染，初次感染在幼兒表現為水痘，在成人可為隱性感染。由於病毒具有親神經性，感染後可長期潛伏於脊髓神經後根神經節的神經元內，當機體免疫功能低下時，潛伏的病毒再活化，大量複製並沿感覺神經纖維向所支配的皮節擴散， 發生帶狀皰疹。皮疹一般有單側性和按神經節段分佈的特點，有集簇性的皰疹組成，並伴有疼痛，年齡愈大神經痛愈重。

本病好發於成人，春秋季節多見，發病率隨年齡增大而呈顯著上升。帶狀皰疹後神經痛（PHN）是帶狀皰疹最常見的併發症。PHN 定義為皮疹出現後 90 天存在的疼痛，當 PHN 出現後，年齡是最重要的預後因素，對於超過 50 歲的患者發病率很普遍。部分老年患者神經痛可持續數月或年餘，可嚴重影響睡眠和情緒，疼痛程度較重，持續時間較長者可導致精神焦慮、抑鬱等表現，顯著影響患者的生活質量。

帶狀皰疹的急性期治療應在 72 個小時內使用核苷類似物（如阿昔洛韋、伐昔洛韋），但考慮到臨床鑑別診療等時間，有時難以獲得及時治療，而且帶狀皰疹併發症常發顯著影響了患者的生活質量，因此採用帶狀皰疹疫苗主動預防十分重要。

目前，全球已上市的帶狀皰疹疫苗主要有默沙東的 Zostavax 和 GSK 的 Shingrix。Zostavax 為減毒活疫苗，同時是全球第一款帶狀皰疹疫苗，於 2006 年 5 月在美國獲批上市，其疫苗毒株為 Oka/Merck 減毒毒株，接種程序為 1 劑/人。Shingrix 為基因工程疫苗，於 2017 年 10 月在美國獲批上市，疫苗抗原為水痘-帶狀皰疹病毒糖蛋白 E，接種程序為 2 劑/人。根據美國 CDC 數據披露，Zostavax 和 Shingrix 的 CDC 採購價分別為 134.16 美元/劑和 102.19美元/劑。

受益於美國 CDC 的優先推薦以及自身突出的免疫預防效果，Shingrix 在上市後迅速搶佔 Zostavax 市場份額，全球銷售額快速增長。2018 年，Shingrix 銷售額迅速躍升至 7.84 億英鎊（摺合約 10 億美元），而 Zostavax 銷售額則大幅下滑至 2.17 億美元，同比下降 67.52%。其中在美國市場，Shingrix 和 Zostavax 的銷售額分別為 7.33 億英鎊（摺合 9.3 億美元）和 0.22 億美元，Shingrix 的美國市場份額已達到 98%。隨著 Shingrix 在全球上市國家數量的增加，其市場份額有望進一步提升。

2019 年 5 月 22 日，國家藥監局公告，為持續推進加快臨床急需境外已上市藥品在我國進口註冊，有條件批准重組帶狀皰疹疫苗 Shingrix 的進口註冊申請，用於 50 歲及以上成人帶狀皰疹的預防，進而填補了我國帶狀皰疹免疫預防的市場空白。

GSK 於 2018 年 12 月 25 日提交帶狀皰疹疫苗上市申請獲得受理，至有條件獲批上市僅耗時 6 個月時間。我國人口老齡化嚴重，根據國家統計局數據，近年來我國 50 歲及以上人口占比持續走高， 由 2011 年的 25.42%升高至 2017 年的 31.00%。按全國人口 13.9 億測算，2017 年我國帶狀皰疹疫苗的適用人群數量高達 4.31 億人。同時，隨著我國人口老齡化的不斷加劇，帶狀皰疹疫苗的適用人群有望持續增加。由於我國老年人口基數大，國內帶狀皰疹疫苗市場空間廣闊。保守假設我國總人口數量和人口比例維持不變，Shingrix 的定價為 600 元/劑，未來市場滲透率為 2%，則國內市場空間仍 將達到 103 億元；若市場滲透率達到 5%，則國內市場空間將超過 250 億元。但需要注意的是，

多聯疫苗

順應行業發展趨勢，多聯替代空間廣闊。

除重磅新型疫苗外，多聯苗同樣是重磅疫苗品種的搖籃，例如百白破（DTaP）聯苗系列、麻腮風-水痘聯苗系列均是全球銷售額排名前十大的疫苗品種。多聯苗的核心優勢在於可以集多種單苗為一體、同時預防多種疾病，不僅可以大幅減少嬰幼兒的接種次數，而且可以簡化接種過程、提高家長和嬰幼兒的依從性。因此，疫苗多聯多價化也是全球和我國疫苗行業的 必然發展趨勢。將多個單苗組合成多聯疫苗的前提是各單苗的接種免疫時間必須具有相對一致性，因此全球上市的多聯苗主要是 DTaP 聯苗系列和麻腮風-水痘聯苗。

目前美國已上市的 DTaP 聯苗系列包括巴斯德和 GSK 的 DTaP-IPV 四聯苗、GSK 的 DTaP-Hep B-IPV 五聯苗和巴斯德的 DTaP-IPV-Hib 五聯苗；此外，默沙東與賽諾菲合作研發的 DTaP-IPV-Hib-Hep B 六聯苗 （Vaxelis）分別於 2015 年 12 月和 2018 年 12 月在歐洲和美國獲批上市。

新一代疫苗：技術迭代提升品質，逐步對標國際標準

三代狂犬疫苗

國際狂犬疫苗金標準，有望逐步替代二代疫苗。

狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一種動物源性傳染病。狂犬病病毒主要通過破損的皮膚或粘膜侵入人體，嗜神經性是狂犬病病毒感染的主要特徵，臨床大多表現為特異性恐風、恐水、嚥肌痙攣、進行性癱瘓等症狀。目前對於狂犬病尚缺乏有效的治療手段，人患狂犬病後的死亡率接近 100%，因此接種疫苗預防狂犬病具有臨床剛需性。

WHO 公佈的 2016 年狂犬病流行數據表明，99%以上的人類狂犬病由犬類傳播，全球 95% 以上的人類狂犬病死亡病例發生在亞洲和非洲，這主要是由於這些地區的犬類往往疏於管理和免疫、人的暴露後免疫預防也相對有限。而大部分北美和歐洲國家已通過規範的動物免疫預防，基本消除了狂犬病。

我國狂犬病的發病人數與死亡人數均處於全球前列，衛計委統計數據表明，我國狂犬病的流行呈現週期性。1960-1996 年是有統計數據以來的第一個流行週期，發病率與死亡率的峰值出現在 1981 年（均為 0.71/10 萬）；1996 年至今是第二個流行週期，發病率與死亡率的峰值出現在 2007 年（均為 0.25/10 萬）。

此外，根據調查顯示，部分地區狂犬病漏報率可能高達 35%，提示我國狂犬病的疾病負擔可能存在低估的可能性。2018 年我國狂犬病發病人數為 443 人、死亡人數為 426 人，雖然目前國內狂犬病的流行趨勢處於下行通道，但不能排除未來再次反彈的可能性，因此仍需進行規範的免疫預防，以求完全消除狂犬病。暴露後處臵是暴露後預防狂犬病的唯一有效手段。

WHO 將狂犬病暴露分為三級程度，II 暴露需要接種狂犬疫苗，III 級暴露需要注射狂犬病被動免疫製劑（抗狂犬病血清/狂犬病人免疫 球蛋白）與接種接種狂犬疫苗雙重保險。另外，無論什麼暴露程度，均需要確認接觸方式和處理傷口，更大限度地避免感染狂犬病毒。

根據基質細胞不同，人用狂犬疫苗可以劃分為三代，一代、二代、三代狂犬疫苗分別以原代細胞（地鼠腎、狗腎、雞胚細胞等）、傳代細胞（以 Vero 細胞為主）、人二倍體細胞（MRC-5 等）為基質細胞。目前我國使用的狂犬疫苗以 Vero 細胞為主，批簽發佔比接近 90%。其中， 三代狂犬疫苗免疫效果好、抗體持續時間長、安全性高，被 WHO 譽為狂犬疫苗的金標準， 是發達國家使用的主流疫苗，也是我國人用狂犬疫苗的發展趨勢。

2014 年以來，我國狂犬疫苗的年批簽發量基本維持在 6000-8000 萬支，按 5 支/人份（遼寧 成大為 4 支/人份）計算，對應 1300-1800 萬人份。我國狂犬疫苗歷年的批簽發低點多由行業政策或突發事件造成，如 2013 年新版 GMP 實施使部分企業停產或減產，2016 年山東疫苗事件對二類苗整體市場造成衝擊，2018 年長生事件使長生生物停產。2018 年，我國狂犬疫苗批簽發量為 6293 萬支，摺合 1372 萬人份，以平均中標價計算，對應市場規模約 40 億 元。2018 年我國二代狂犬疫苗（Vero 細胞）的批簽發佔比約 88%，但批簽發企業數量多達 9 家， 市場競爭較為激烈。國內三代狂犬疫苗（人二倍體細胞）的生產企業只有成都康華一家，而且受產能影響，近年來批簽發量一直相對有限，2018 年達到峰值 223 萬支，但批簽發佔比也只有 3.6%。由於三代狂犬疫苗中標價高達 275 元/支，約為二代狂犬疫苗的 5 倍，其 2018 年市場規模達到 6 億元，銷售額佔比約 15.6%。三代狂犬疫苗是行業的發展趨勢，國內多家企業正在開展相關研發工作。

IPV 疫苗

全面替代 OPV 在即，市場需求有望翻倍。

脊髓灰質炎是由 I、II、III 型脊髓灰質炎病毒感染引起的急性傳染病，好發於嬰幼兒，具有一 定的致死率和肢體麻痺後遺症，被醫學界稱為“威脅兒童生命和健康的最大殺手”。脊灰病毒通過汙染的食物和水傳播，並在腸道中增殖，最終侵襲神經系統，導致出現發熱、頭痛和肢體疼痛，部分患者可發生弛緩性麻痺，常伴隨終身。許多感染者並無症狀表現，但可在糞 便中排出病毒，從而感染他人。

脊髓灰質炎僅能通過接種疫苗進行預防，也是繼天花之後人類擬限期消滅的第二種傳染病，其消滅計劃的推進已被 WHO 列入當前最為重要的工作之一。目前國際上使用的脊灰疫苗主要有兩種：口服脊灰減毒活疫苗（OPV）和注射脊灰病毒滅活疫苗（IPV）。但 OPV 使用後有極低的概率引起疫苗相關麻痺型脊灰（vaccine associated paralytic poliomyelitis，VAPP）和疫苗衍生脊灰病毒（vaccine derived poliovirus，VDPV），為徹底杜絕 VAPP 及 VDPP 的發生，最有效的辦法是全面接種 IPV。

目前，全球報告的脊髓灰質炎病例均由 I 型脊灰野病毒引起，II 型野脊灰病毒已於 1999 年得到消滅，2015 年 WHO 宣佈 II 型脊灰野病毒已經在全球範圍內被消滅，接種含 II 型毒株的減毒活疫苗已經沒有必要。為此，WHO 決定全球停用三價脊灰減毒活疫苗（tOPV），改用含有I型、III型兩個血清型的二價減毒活疫苗（bOPV），同時要求各國應引入至少一劑次 IPV。

自 2013 年以來全球未再發現和報告 III 型脊灰野病毒病例。2013 年，第66 屆 WHA 批准了新的《全球消滅脊髓灰質炎最後階段戰略規劃（2013-2018）》， 提出在全球確認完全消滅 II 型、III 型脊灰病毒感染病例後，將最早於 2016 年全面停止使用 tOPV，轉向使用 bOPV，以減少 II 型 OPV 對 I 型和 III 型 OPV 免疫力的干擾，降低 VDPV 從尚在使用 tOPV 國家產生和輸入的風險。

同時，為了應對因 II 型 OPV 撤出後未免疫人群的 II型免疫力下降而可能導致重新出現的脊灰病例，要求所有目前使用 OPV 的國家，於 2015 年 10 月在常規免疫程序中引入至少 1 劑 IPV，一定程度上增強 II 型免疫空白，而且可以減少 VAPP 的發生率。2019 年後，逐漸停止使用 bOPV，全面使用 IPV。

從 2015 年下半年開始，我國在北京市、天津市、吉林省、湖北省、廣東省和寧夏回族自治區實施首劑 IPV 納入常規免疫試點工作。2016 年 5 月 1 日，我國全面實施新脊灰疫苗免疫策略，停用 tOPV，轉為 bOPV 與 IPV 聯用（3+1 劑），並將 IPV 納入國家免疫規劃。目前， 我國已在部分地區開始試點實施“2 劑 IPV+2 劑 OPV”的序貫免疫程序，為 2019-2020 年停用 bOPV 並全面接種 IPV（4 劑/人份）做準備。

我國於 2016 年 5 月 1 日實施新脊灰疫苗免疫策略，停用 tOPV，轉為 bOPV 與 IPV 聯用（3+1 劑），並將 IPV 納入國家免疫規劃。因此，我國自 2016 年開始停止 tOPV 批簽發，而 bOPV 批簽發量迅速增長，目前 bOPV 由

IPV 方面，我國在 2015 年之前僅上市有巴斯德的 IPV，年批簽發量一直在 1000 萬支以下；2015 年 7 月和 2017 年 8 月昆明所和北生研的 IPV 先後上市，國內 IPV 批簽發量迅速上升，2018 年達到 3300 萬支，足以滿足當前接種策略以及近期有望推廣的“2 劑 IPV+2 劑 OPV”接種策略的需求。

根據《全球消滅脊髓灰質炎最後階段戰略規劃（2013-2018）》的最終要求，預計我國將在 2019-2020 年停用 bOPV 並全面接種 IPV（4 劑/人份）。以每年新生人口 1500 萬人測算，我國 IPV 年需求量將達到 6000 萬支，約為目前批簽發量的 2 倍。目前國內 IPV 的招投標分一類苗和二類苗兩種方式，平均中標價分別為 35 元/支和 168 元/支；未來全面接種 IPV 後， 預計將統一按 35 元/支採購，對應市場空間約 21 億元。

總體來說，疫苗行業將迎來新的發展階段，市場份額將進一步向龍頭公司集中。

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