腎癌的發病率在泌尿系統腫瘤中位於第3名，約佔惡性腫瘤的3%。腎透明細胞癌（ccRCC）是一種以惡性上皮細胞為特徵的腫瘤，其胞漿清晰，巢狀生長緊密，伴有複雜的樹狀血管，約佔所有腎細胞癌的

遺傳學研究證實，絕大多數（90%以上）的透明細胞腎細胞癌存在Von Hippel-Lindau（VHL）基因缺失（突變頻率達36%）。這種VHL基因功能缺失會導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚並激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激腫瘤生長。

MK-6482（原名PT2977）是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。

代號：MK-6482

靶點：HIF-2α

廠家：MSD（默沙東）

美國首次獲批：尚未獲批

中國首次獲批：尚未獲批

2020年2月美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU 2020）上公佈了一項MK-6482治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的I/II期臨床試驗（NCT02974738）結果。

該研究納入了55例既往至少接受過一種系統治療的晚期透明細胞性腎細胞癌患者，接受MK-6482口服治療（每次120mg ，每天一次）。

結果顯示，在這一難治性患者群體中，MK-6482單藥治療取得了非常有希望的療效數據：所有風險類別患者中，客觀緩解率（ORR）為24%、疾病控制率（DCR）為80%。

圖示：NCT02974738試驗設計

人群特徵

該研究共入組了55例患者，這些患者中既往接受治療線數的中位值為3，其中67%的患者接受了PD-1單抗免疫治療以及抗血管靶向藥物治療，研究的中位隨訪時間為13個月。

臨床數據

主要研究終點為：藥物安全性。研究中，MK-6482的耐受性良好，安全性良好，顯示出良好的單藥治療活性。

次要研究終點為：客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和無進展生存期（PFS）。

該研究中，客觀緩解率（ORR）為24%，13例患者部分緩解（PR），31例患者疾病穩定（SD）；疾病控制率（DCR=完全緩解+部分緩解+疾病穩定）為80%（n=44/55）。55例患者中有38例（69%）出現腫瘤縮小。

根據國際轉移性腎細胞癌數據庫（IMDC）風險分層：5例低風險患者中有2例、40例中等風險患者中有10例、10例高風險患者中有1例，接受MK-6482治療後病情獲得部分緩解。

大約81%的患者臨床反應時間≥6個月，中位緩解持續時間（DOR）在本試驗結束前未達到，29%患者的持續治療時間＞12個月。

總的來說，MK-6482治療的患者中位無進展生存期（PFS）為11個月，12個月無進展生存率為49%。低、中、高風險患者組的中位PFS分別為16.5個月、11.0個月、6.9個月。

圖注：按IMDC風險分層：從基線到目標的最大變化

不良反應

最常見的不良反應為：貧血（75%）、疲勞（67%）、呼吸困難（47%）、噁心（33%）、咳嗽（31%）。

常見的3級不良反應為：貧血（26%）和低氧血癥（15%）。

未見4/5級藥物相關不良反應。

小結

相對於目前的抗血管靶向藥物，主要都是針對下游促新生血管生成的因子，而MK-6482能夠阻斷上游通路，以達到更好的治療效果。目前抗血管靶向藥物能夠取得的效果，HIF抑制劑也同樣可以獲得不錯的療效。

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關鍵字: 腫瘤 癌症 數據庫