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2020年3月18日，豪森藥業宣佈由其自主研發的一類創新藥甲磺酸阿美替尼片已獲得國家藥品監督管理局批准上市，用於“既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治療。
很快，這一消息便在醫藥圈裡刷屏。
之所以引發關注，倒不是因為這一藥品取了個“撞名”藥王修美樂的商品名“阿美樂”，而是在於其是繼阿斯利康的奧希替尼（商品名泰瑞沙）之後，全球第二個三代EGFR-TKI創新藥，同時也是國產的首個三代EGFR-TKI創新藥。只是，不同於泰瑞沙在國內一經獲批便是一線用藥，此次阿美樂獲批為二線用藥，但豪森對外表示，根據臨床數據，阿美樂也是全球首箇中位無進展生存期（mPFS）超過1年（二線使用）的三代EGFR-TKI，這也意味著從臨床效果來說，其已經可以比肩奧希替尼二線治療。
一直以來，非小細胞肺癌領域都是眾多領頭醫藥企業的必爭之地，而針對EGFR突變這一在中國肺癌患者中廣泛存在的細分領域，各家企業更是呈現你追我趕之勢。從一代易瑞沙、特羅凱、凱美納的三足鼎立，到勃林格殷格翰、輝瑞等企業開始佈局二代EGFR-TKI，再到如今阿斯利康的泰瑞沙、豪森的阿美樂，包括還有華東、貝達、上海艾力斯、艾森醫藥等一系列產品還在路上，都體現出了這種緊張的態勢。
2017年泰瑞沙的上市引發的轟動至今還猶在眼前。當年其以從CDE受理到獲批上市僅7個月的時間創造了進口藥在中國的最快獲批記錄，還直接打破了當年一代EGFR靶向藥三足鼎立的市場競爭格局，上市第二年在中國的銷售額便衝擊到近20億元。而如今來自豪森的國產三代EGFR-TKI上市，又將如何影響這一超200億規模的巨大市場？泰瑞沙的市場地位是否會受到影響？這一市場的一系列追隨者、挑戰者，如今進度又如何了？
01.上市速度反超競爭對手搶位成功
回顧阿美替尼的上市過程，公開資料顯示，其新藥上市申請於2019年4月獲得CDE承辦受理，同年5月被CDE納入優先審評。從時間上來看，從被受理到正式獲批上市，剛剛好不到一年時間。雖然沒能像當年奧希替尼一樣實現7個月的“極速”，但在當前的整體創新藥審評背景下，也已經算是不錯的表現。
值得一提的是，原本國產企業中申報三代EGFR-TKI進度最領先的，並不是豪森，而是來自艾森醫藥的艾維替尼，其早在2018年6月便獲得了CDE受理，並在2018年8月被納入優先審評程序。但其此後的臨床進度似乎並不理想。2019年11月，艾森醫藥對外發布公告稱決定對商業化戰略作出調整並撤銷營銷團隊，一度被外界理解為其關鍵產品艾維替尼的申報遭遇到了關鍵問題。對此，E藥經理人分別兩次聯繫艾森醫藥及其投資者，但均以不方便接受採訪為由婉拒。
事實上，對於艾森醫藥此前針對三代EGFR-TKI的研發，也有行業專家公開表示不看好。在2019年中國醫藥企業家科學家投資家大會康龍化成分論壇上，哈佛大學醫學院教授趙景就曾經表示，“我不知道ACEA在做，如果我知道的話，我勸他早點停下來。”趙景當時把艾維替尼和一個代號為WZ4002的藥物進行類比，稱其結構相似，公開資料顯示這是一種主要用於易瑞沙、特羅凱耐藥後的治療性藥物，但對於EGFR突變作用比較小，目前尚未進行商業化。而另外艾維替尼與韓美已上市的三代EGFR抑制劑Olmutinib及臨床II期無進展的BTK抑制劑Poseltinib結構也類似。
潛在的安全性問題或許是這類藥物進展緩慢的原因。此前韓美已上市的Olmutinib在2016年9月導致兩名患者嚴重副作用死亡，被韓國食品醫藥品安全處處方警報，勃林格殷格翰當即宣佈“退貨”，2015年7月，勃林格殷格翰以“$5000萬首付款+$6.8億階段性付款+銷售分成”的形式從韓美獲得該藥的開發和全球商品化權利（除韓國和日本），後來中國地區（含香港、澳門）的獨家研發、生產及銷售權利則歸再鼎所有。2018年，再鼎醫藥也決定退出協議，歸還大中華區（含香港、澳門）的銷售權。
而除了艾森醫藥之外，上海艾力斯的艾氟替尼、華東醫藥的邁華替尼、貝達藥業的BPI-D0316也都作為三代EGFR-TKI進入臨床階段，但從進展來看顯然還不是特別理想。
02.200億市場格局會改變嗎？
2015年，奧希替尼（泰瑞沙）在FDA上市，從臨床試驗到批准上市，僅僅2年半，打破FDA最快新藥格列衛紀錄。2017年，泰瑞沙漂洋過海到中國，從CDE受理到上市申請，僅僅7個月，創造進口藥在中國最快獲批速度！
泰瑞沙的到來，給中國的非小細胞肺癌（NSCLC）市場，尤其是EGFR-TKI靶點藥市場格局帶來了鉅變。
2015年，在整個非小細胞肺癌市場，易瑞沙佔據市場份額45%，特羅凱拿下25%的市場份額，而凱美納則佔據了30%的市場份額，整個市場格局正呈現三足鼎立的局勢。
2018年，奧希替尼來華一年，市場已發生明顯變化。米內網數據顯示，2018年，國內重點省市公立醫院易瑞沙（一線化療）市場為7.39億元，同比增長75.56%；凱美納（二線治療）4.3億元，同比增長54.27%。而泰瑞沙銷售額為20.84億元，搶奪了多少市場一目瞭然。而與泰瑞沙幾乎同步在中國上市的吉泰瑞，表現一般，2018年銷售額為0.96億元。
顯而易見，中國非小細胞肺癌市場已經換血。那接下來，國內的第二個EGFR-TKI阿美樂是否會改變現有格局？
首先，我們需要分析，泰瑞沙究竟是如何改變了市場，這不得不從肺癌治療說起。
2019年全國癌症統計數據顯示，我國每年新發肺癌病例約73萬，發病率每年增長高達26.9%。其中，非小細胞肺癌佔全部肺癌病例的80%~85%，約30%的患者在就診時已經處於Ⅲ期，大多數失去了最佳手術治療時機，約三分之二的患者在服藥1年左右會由於T790M突變產生耐藥。
而在阿美樂上市前，泰瑞沙是中國針對T790M耐藥唯一的藥物選擇。另一方面，對於泰瑞沙，中國真的是“溫床”。
根據My Cancer Genome數據，非小細胞肺癌EGFR突變的發生率在不同人種之間存在的較大的差異，白人非小細胞肺癌患者EGFR突變率為10%-15%，亞洲非小細胞患肺癌患者EGFR突變率高達40%，而中國人群的突變率在更是高達50.2%。
當然，不可忽視的是，泰瑞沙獲批一線治療帶來的助力。廣發證券羅佳榮認為，晚期肺癌的關鍵領域在於一線治療，每一個細分亞型的不同用藥方案都應該當成一個新藥(新的臨床解決方案)。而其他傳統的一代、二代EGFR大多都是二線治療藥物。
跳出到具體藥品，上升到EGFR靶向藥的市場空間，也是值得期待的。儘管近年來以K藥、O藥為代表的PD-1/PD-L1產品在市場大熱，但是該種藥在EGFR突變治療上仍有侷限，對於該部分人群EGFR靶向藥物是最理想的治療方案。
肺癌是我國死亡率和發病率均排名第一的惡性腫瘤疾病。相關數據顯示，2016年，保守測算中國肺癌治療市場規模達到260億，2019年市場規模將達到300億，非小細胞肺癌規模預計240-260億，而EGFR突變人群在中國整個肺癌市場是40%左右。
03.EGFR-TKI的研發回溯
最後，要聊一下EGFR-TKI靶向藥的發展歷程。
從第一代EGFR-TKI靶向藥，到現在已經發展了16年。
第一代，以阿斯利康的吉非替尼、羅氏的厄洛替尼、貝達藥業的埃克替尼為代表，當時EGFR-TKIs與EGFR的結合是可逆的，可治療EGFR敏感突變的NSCLC，但這些EGFR敏感突變的患者在接受可逆性EGFR-TKIs治療10 - 15個月後可出現獲得性耐藥，最常見的獲得性耐藥為EGFR-T790M突變(約60%)。
耐藥之後，研發出來的第二代，EGFR-TKIs與EGFR結合不可逆，增強了與敏感突變位點的結合能力，使得藥效持續力比第一代EGFR-TKIs更強。但因第二代TKIs對野生型EGFR也具有很強的抑制作用，因此臨床上會帶來更加嚴重的皮疹、腹瀉等毒副反應。同時第二代TKIs並未解決T790M獲得性耐藥突變問題。
第三代，就是奧希替尼了。解決了T790M獲得性耐藥突變問題，同時對EGFR敏感突變的NSCLC患者保留良好的臨床療效。然而，由於奧希替尼臨床上存有10%的活性代謝產物AZ5104，該代謝產物對EGFR野生型的活性非常高，臨床上依然會出現腹瀉和皮疹，概率均約40%。
截至目前，正大天晴申報的TQB3804被視為第四代，目前還在早期階段。
不過，三代EGFR-TKI有很多在研項目，CDE數據顯示，以EGFR-TKI為關鍵詞的臨床試驗有26個，該靶點進度靠前的如艾力斯艾氟替尼的上市申請在去年12月被擬納入優先審評。
原標題：豪森搶位成功，AZ即將迎來正面交鋒？這一超200億規模的市場戰火已燒起，往日競爭者今何在？
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