新冠靶點新視角之一：細胞因子風暴

新型冠狀病毒肺炎目前在全球的形勢不容樂觀，我們努力做好防控的同時也要加快對冠狀病毒及該病毒引發的新型肺炎疾病的研究。截至目前，關於流行病學和臨床特徵的研究不斷累積，多數患者出現發熱、咳嗽、腹瀉等症狀，但也有部分患者出現急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫、感染性休克等嚴重併發症。國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》，其中關於重症、危重症患者診療的臨床預警指標中提到：”重型、危重型患者常有炎症因子升高“。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人體免疫系統過度激活導致的細胞因子風暴。

圖1. 冠狀病毒入侵機體的免疫過程及造成的機體損傷，圖片來源丁香園修改

一、什麼是細胞因子風暴？

細胞因子風暴（cytokine storm）是指機體感染微生物後引起體液中多種細胞因子迅速大量的產生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等，在學術上被稱作“細胞因子風暴綜合徵CSS”。CSS是一種嚴重的危及生命的綜合症狀，標誌著一種不受控制和功能失調的免疫反應，涉及淋巴細胞和巨噬細胞的持續激活和擴增，分泌大量的細胞因子，可能導致全身性炎症反應、多器官衰竭、高鐵血紅蛋白血癥、急性呼吸窘迫綜合徵等疾病。

圖2. 感染病毒後細胞因子風暴的發生過程，圖片來源化工儀器網

二、細胞因子風暴是如何損傷機體的？

我們都知道，免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統，具有識別和排除抗原性異物、與機體其他系統相互協調，共同維持機體內環境的穩定和生理平衡的作用。正常情況下，免疫系統是幫助機體清除感染，但是當免疫系統被激活到失去控制的時候，它就會傷害宿主，對機體進行猛烈的攻擊。由於細胞因子是人體免疫系統抗擊外源性感染的重要屏障之一，當病原侵入人體細胞後，細胞因子風暴就是一種求助信號，目的是讓免疫系統全面出擊，而引發的一場自殺式的行動，因此在消滅病原的過程中對自身也造成了非常大的傷害。首當其衝的是血管，細胞因子風暴使血管壁變得更容易穿透，令炎性物質浸潤其他組織，擴大炎症範圍，動靜脈及毛細血管開始滲出血漿。同時因細胞因子風暴造成的一氧化氮大量釋放，進一步破壞血管，同時，受損的內皮結構暴露，激活血液中的凝血因子，血小板異常聚集，使得正常的凝血功能遭到破壞，造成感染性休克。除此之外，過度的免疫反應中，免疫細胞會攻擊人體自身細胞造成多器官衰竭，比如心臟，腎臟，肺臟等。

2005年Huang KJ 等人提出了SARS-CoV感染後可誘發大量IFN-γ相關的細胞因子風暴，該細胞因子風暴可能參與到SARS患者的免疫病理學損傷。2006年Jan-Inge Henter等人研究發現H5N1感染患者在臨床上也會出現大量血細胞增多症、白細胞減少症和急性腦炎。2013年有研究團隊提到H7N9急性期感染者的血清標本中，檢測到細胞因子IP-10、MIG、MIP-1β、MCP-1、IL-6、IL-8和IFN-α升高。這些證據都表明，CSS是導致病毒感染後重症患者高死亡率的原因之一。

三、從細胞因子風暴角度挖掘新冠肺炎治療新靶點

在本次疫情中，新冠病毒感染患者的肺部引發免疫反應，過量的免疫細胞和滲出液在肺部積累，擁塞氣道加重患者缺氧，引發全身酸鹼紊亂。當炎症失控波及全身，身體就如同浸泡在各種細胞因子，氧自由基，凝血因子，壞死組織等炎症介質的海洋裡。

細胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。這裡我們以干擾素為例，淺談一下細胞因子在病毒感染的機體免疫系統中是怎樣發揮作用的。

干擾素（IFN）是抵抗病毒感染的一道防線，漿細胞樹突狀細胞衍生的I型IFN對於控制病毒引起細胞病變至關重要，干擾素刺激基因（ISG）是誘導宿主內抗病毒狀態的基因，它種類的多樣性以及應用的廣泛性，對病毒發病機理的研究提出了挑戰。2014年，Vineet D. Menachery等人對致病性流感和SARS冠狀病毒中ISG應答進行了分析，通過轉錄組學和蛋白質組學數據模型來對高致病性H5N1禽流感（HPAI）A病毒、2009年大流行的H1N1、SARS-CoV和MERS-CoV感染響應ISG進行比較，發現每種病毒對干擾素誘導的反應是不一樣的。結合系統生物學和實驗驗證，鑑定了病毒控制免疫反應的策略，同時發現了通過IFN-I延遲產生的拮抗作用，並通過組蛋白的修飾來控制免疫應答的途徑。延遲的IFN-I信號傳導促進了致病性炎性單核巨噬細胞（IMM）的積累，導致肺細胞因子/趨化因子水平升高，血管滲漏和病毒特異性T細胞反應受損。IFN-α/β受體（IFNAR）或IMM損耗保護了小鼠免受致命感染，而不會影響病毒載量。

炎症因子是一把雙刃劍，既可以保護機體，也會損傷集體，而炎症風暴後期，機體也相應會出現免疫反應亢進，同時又伴隨著免疫功能低下。這是為細胞因子的抗炎和促炎作用，機體在正常情況下所引發的炎症反應是與感染程度相匹配的，但一旦機體循環遭到破壞變得紊亂，免疫功能就表現出一方面加重炎症反應，一方面減弱對病原的識別和吞噬功能。因此這些矛盾的存在，也為我們的治療帶來了困境。因此我們要最大限度降低藥物副作用的同時保證抑炎效果的發揮。

以上研究從細胞因子的角度說明了病毒對宿主展開攻擊的各種方式，我們知道肺部病變是最重要的感染特徵，但機體是一個統一而協調的整體，保護我們的免疫系統也是牽一髮而動全身，我們除了知道病毒會感染肺部器官，也應該從不同的視角去審視病毒的作戰策略。SARS-CoV-2的突然侵襲，讓我們猝不及防，隨著科技水平飛昇和防控管理的改善，我們對病毒的瞭解也逐漸增多，在與病毒作戰的過程中，研究者們的成果是我們戰勝病毒的一個個有力武器，目前國內疫情已得到有效控制，但國際特別是歐美國家疫情形勢依然愈演愈烈。

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