導語：PCSK9，這一新靶點的發現，為血脂異常提供了全新的治療模式，是繼他汀類藥物之後，預防和治療心血管疾病方面所取得的最大進步。醫生和藥師都需要了解一下。
近日，《NEJM》在首頁同時發佈關於Inclisiran的兩篇III期臨床研究結果論文，這兩篇文章都顯示出Inclisiran對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平有顯著降低效果，平均最高可達到與對照組相比52.3%的下降幅度，且該藥一次給藥有效期可持續180天，可能對增強患者用藥依從性提供幫助。
（NEJM一口氣發佈的兩篇論文，左側是Inclisiran對高LDL-C患者的試驗，右側是Inclisiran對雜合性家族性高膽固醇血癥的試驗）
值得注意的是，在此次美國心臟病學學會（ACC）與世界心臟病大會（WCC）聯合召開的年度科學會議上，Inclisiran的III期臨床研究也將在Featured Clinical Research I專題中線上發佈。
Inclisiran是一種干擾RNA治療劑，主要通過降低肝臟合成PCSK9的水平，來降低循環系統LDL-C水平以及降低總體的心血管事件風險。因此PCSK9的下降情況也是該藥物研究的一個衡量指標。
——PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9）是一種肝細胞合成的絲氨酸蛋白酶，可與肝細胞上的低密度脂蛋白受體（LDL-R）結合，複合體被肝細胞內的溶酶體降解，導致肝細胞表面LDL-R數量下降；LDL-R是肝細胞攝取並代謝血液中LDL的關鍵因子，因此PCSK9可升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平。
——PCSK9抑制劑的種類包括單克隆抗體、小干擾RNA、反義核苷酸等。目前，PCSK9單克隆抗體（依洛尤單抗注射液）已經上市。
目標人群都是誰？
ORION-10和ORION-11這兩項隨機對照雙盲平行研究雖然主要針對的是患有動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）的患者，但是在納入樣本上有些許差異。
ORION-10主要納入美國患者，共1561人入組隨機對照雙盲試驗，其中781人進入治療組，對照組780人。ORION-11主要納入歐洲和南非患者，1617人入組試驗，其中810人進入治療組，對照組807人。與前者不同，後者入組的白人患者更多，治療組白人佔97.7%，美國入組治療組白人比例僅83.6%。
兩組患者基礎疾病略有差異，ORION-10的患者除了全部患有ASCVD之外，同時發生糖尿病或高血壓的患者佔比更多。而ORION-11的患者並非全部患有ASCVD，大約有13%的患者由研究人員判患有同等風險的疾病，衡量標準包括患有2型糖尿病、家族性高膽固醇血癥或者根據弗雷明翰心血管疾病風險評分或同等標準評估的心血管事件10年風險≥20%。
除此之外，兩項試驗中的其他因素基本雷同，包括平均年齡維持在65歲左右，男性佔比70%左右，絕大部分人在穩定的使用他汀，ORION-10中89.2%（高強度使用者佔68.0%），ORION-11中94.7%（高強度使用者佔78.6%）。依西替尼單獨或與他汀類藥物聯合使用的比例較低（ORION-10中為9.9%，ORION-11中為7.1%）。
最後，兩組人的平均LDL-C水平基線分別是104.7±38.3 mg/dL（2.71±0.99 mmol/L）和105.5±39.1 mg/dL（2.73±1.01 mmol/L）。
怎麼給藥？怎麼看療效？
既然是隨機雙盲對照，就存在安慰劑組，本次研究採用注射給藥法，分別在第1天、第90天、第270天（間隔180天）和第450天（間隔180天）給受試者注射1.5mL液體——治療組每劑含有284 mg Inclisiran，對照組給予對應安慰劑注射。
患者在540天內接受規律隨訪，並進行相應實驗室檢查。
到底降了多少？
統計結果顯示，它能在《NEJM》上一次性發一套，還是有道理的……
結果顯示，ORION-10的治療組，510天時LDL-C水平較對照組下降52.3%，校正統計時間（90-540天）後顯示較對照組下降53.8%。從LDL-C下降絕對值來考察，ORION-10治療組在510天時降低56.2 mg/dL（1.45 mmol/L），而對照組下降僅為2.1 mg/dL（0.05 mmol/L），治療組和對照組之間的差異為54.1 mg/dL（1.40 mmol/L）。
時間校正後治療組下降 53.7mg/dL（1.39 mmol/L）， 對照組下降0.4 mg/dL（0.01 mmol/L），治療組好對照組相差53.3 mg/dL（1.38 mmol/L）。
數據看起來比較複雜的話，可以直接看下圖的線狀對比結果——
圖1：ORION-10試驗結果
左圖為下降比例，右圖為絕對下降值，灰色線為使用安慰劑的對照組數據，藍色線為治療組數據。可以看到，在第1天注射藥物之後，治療組的LDL-C水平在90天內發生了明顯的下降，並且經過後3次注射，維持在相對較低的水平——50 mg/dL左右，一個健康人都比較難以做到的水平。而對照組的LDL-C水平沒有顯著波動，維持在較高水平。
ORION-11的試驗結果與ORION-10趨勢相似——
圖2：ORION-11試驗結果
同樣的第一次注射藥物後90天內出現顯著LDL-C水平下降，同樣的維持在50 mg/dL左右。
具體來說510天時，治療組LDL-C絕對值下降50.9 mg/dL（1.32 mmol/L），對照組上升1.0 mg/dL（0.03 mmol/L），治療組和對照組相差51.9 mg/dL（1.34 mmol/L），510天時治療組LDL-C水平較對照組下降49.9%。
此外，還記得我們開始提到的PCSK9嗎？它的趨勢也是一樣的——
圖3：ORION-10和ORION-11試驗PCSK9的改變
不論是ORION-10還是ORION-11，治療組的PCSK9和LDL-C水平一樣，穩定下降，且保持在較低水平。略有差異的地方是，PCSK9到第150天時才降到一個穩定的低點。所有的對照組PCSK9水平無顯著下降且有輕微上升。
另一篇關於雜合性家族性高膽固醇血癥的研究也呈現類似趨勢，結果顯示，510天時，治療組LDL-C水平下降 39.7%，對照組上升了8.2%，治療組對比對照組LDL-C下降47.9%。
不良反應與對照組無統計學差異
在大多數參與試驗者使用他汀的情況下，能夠出現快速而顯著的LDL-C水平下降並且實現長期低水平的維持，效果這麼明顯，安全性怎麼樣？
畢竟，把LDL-C水平降到50 mg/dL本身都曾經在國際會議上是爭議話題——維持在這個水平沒關係嗎？
藥物不良反應統計結果顯示：真的可以。
表1：試驗主要不良反應統計列表
如上表統計顯示，治療組和對照組在不良反應對比中沒有顯著差異，不論是一般不良反應、嚴重不良反應、心血管相關不良反應以及其他常見不良反應（高血壓、背痛、上呼吸道感染、肺炎等），治療組統統和注射安慰劑的對照組差不多。
唯一有些許差異的是注射位點出現不良反應的治療組患者較多，但是絕對數量較少，僅58例（對照組11例）。
最後，研究者在結論中表示，儘管他汀是一線降脂藥物，但依然有許多患者存在難以長期且安全的將LDL-C維持在較低水平的問題。Inclisiran現在已被III期臨床研究證實，可以以6個月注射一次且僅有注射位點輕到中度不良反應的代價，解決這一難題。
看到這裡，你對這個已經在III期臨床試驗的新藥有何看法？歡迎評論區留言討論！
先來一起看下專家們怎麼說吧~
葉平教授
今年三月份《NEJM》同期發佈Inclisiran的兩項III期臨床研究結果——ORION-10和ORION-11，這是繼2019年ORION-1研究結果公佈後又一令人振奮的研究結果，顯示在不同種族中Inclisiran治療可以獲得與ORION-1同樣的有效性和安全性。
雖然2項研究入選患者種族不同，基線狀態也有所不同，但相同的是在510天的研究期間，他汀治療基礎上（大部分為高強度他汀），Inclisiran治療組與安慰劑組相比LDL-C降幅非常接近，最大降幅可達52.3%，且一次給藥降LDL-C作用可持續180天，主要不良反應表現為注射部位的輕、中度不適。
他汀治療是我們目前降脂治療降低ASCVD風險的基石藥物，並且與依折麥布合用也可以帶來LDL-C的進一步下降。然而，我國目前的橫斷面調查顯示，我國ASCVD這樣極高危患者的LDL-C達標率不足1/3，患者在急性心血管事件後停用降脂藥物的比例也相當高。
隨著全球大型臨床研究的不斷推進，極（超）高危患者的LDL-C更低更好，並已成為共識。因此降脂藥物的聯合應用已為大勢所趨。Inclisiran作為一種小干擾RNA，通過降低肝臟合成PCSK9到達降低LDL-C的目的，並且由於其特殊的靶向機制主要作用於肝臟，可以持續抑制肝臟PCSK9的合成，從而降低LDL-C水平的作用持續可達半年之久。
目前ORION-4研究正在全球進行，心血管事件為主要終點研究終點，未來將為我們顯示Inclisiran是否對臨床終點事件有效及其安全性，值得期待。Inclisiran作為新型PCSK9抑制劑，有利於患者LDL-C持久達標，因而可部分解決依從性問題。
彭道泉教授
ORION-9、10、11系列研究的臨床啟示
PCSK9小分子干擾RNA是近來備受關注的降低膽固醇新手段，在人體研究中最早顯示療效和安全的產品為Inclisiran，最新Inclisiran系列III期臨床研究（ORION-9、10、11）的成功標誌著降低LDL-C進入一個全新時代。
Inclisiran的最大優勢是給藥頻率的減少，每6個月一次給藥可維持LDL-C穩定及大幅度（50%）降低，其作用模式類似於降膽固醇“疫苗”，大大增加了降脂治療的依從性，減少了膽固醇水平的波動。以往觀察發現降脂治療過程中膽固醇水平的波動幅度越大，其不良事件越多（圖1，JACC 2015；65: 1539-1548）。
（圖1）
早期一項比較Inclisiran與安慰劑（單用他汀口服）的研究中觀察了兩組人群血膽固醇水平波動情況，結果顯示他汀組膽固醇水平波動極大，提示其依從性極差，而Inclisiran膽固醇平穩下降（圖2，N Engl J Med 2017;376:1430-1440）。
Inclisiran的長期和平穩降膽固醇作用不僅有助於ASCVD的二級預防，更有利於一級預防中降膽固醇治療的提早和長期堅持。
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