跨越胚胎和成年兩個時期、涵蓋八大系統、建立70多萬個單細胞的轉錄組數據庫、鑑定人體100餘種細胞大類和800餘種細胞亞類……近日，世界首個人類細胞圖譜在浙大繪製成功了。北京時間3月26日，國際頂級期刊《自然》在線刊登了浙江大學醫學院郭國驥教授團隊的這項最新研究成果。
細胞是生命的基本單位。在過去的數百年時間裡，科學家主要利用顯微鏡和流式分析等技術，依靠若干表型特徵對自然界裡不同物種的細胞進行分類和鑑定。這些表型特徵的選取往往引入了較多的人為主觀性。而單細胞測序技術的出現對這一傳統的細胞認知體系帶來了革命性的變化。
此前，郭國驥團隊自主研發了Microwell-seq高通量單細胞分析平臺，並於2018年在國際頂級期刊《細胞》上發表了世界首個小鼠細胞圖譜。此後，郭國驥團隊一直在這個領域精耕細作，並與浙江大學醫學院幾家附屬醫院的張丹團隊、王偉林團隊、陳江華團隊、梁廷波團隊和黃河團隊等保持緊密合作，時隔兩年，再出重量級成果。
一張單細胞水平的人類細胞圖譜
團隊對60種人體組織樣品和7種細胞培養樣品進行了Microwell-seq高通量單細胞測序分析，系統性地繪製了跨越胚胎和成年兩個時期、涵蓋八大系統的人類細胞圖譜。
郭國驥介紹說，Microwell-seq具有成本低廉、雙細胞汙染率低和細胞普適性廣等優勢，由此團隊建立了70多萬個單細胞的轉錄組數據庫，鑑定了人體100餘種細胞大類和800餘種細胞亞類。同時，團隊開發了scHCL單細胞比對系統用於人體細胞類型的識別，並搭建了人類細胞藍圖網站。
郭國驥（前排）與團隊成員
“這項工作概括地說就是人體細胞數字化。我們能用數字矩陣描述每一個細胞的特徵，並對它們進行系統性的分類。我們定義了許多之前未知的細胞種類，還發現了一些特殊的表達模式。”
通過這張圖譜，團隊發現，多種成人的上皮、內皮和基質細胞在組織中似乎扮演著免疫細胞的角色。“趨化因子陽性上皮細胞、抗原呈遞陽性內皮細胞和白介素陽性成纖維細胞廣泛地分佈在成體的各種組織器官之中，並在分類上獨立於傳統的上皮、內皮、基質和免疫細胞。這些非專職的免疫細胞也在兼職幹著免疫的活。我們認為成年人非免疫細胞的廣泛免疫激活是人體區域免疫的一種重要調節機制。”
此外，通過跨時期、跨組織和跨物種的細胞圖譜分析，團隊揭示了一個普適性的哺乳動物細胞命運決定機制：幹細胞和祖細胞的轉錄狀態混雜且隨機，而分化和成熟細胞的轉錄狀態就變得分明且穩定，也就是說，細胞分化經歷了一個從混亂到有序的發展過程。
該研究首次從單細胞水平上全面分析了胚胎和成年時期的人體細胞種類，研究數據將成為探索細胞命運決定機制的資源寶庫，研究方法將對人體正常與疾病細胞狀態的鑑定帶來深遠影響。在未來，臨床醫生就可能通過參照正常的細胞狀態來鑑別異常的細胞狀態和起源。
團隊成員
郭國驥說：“我們的工作在測序深度上存在一定侷限性，但是在跨組織和跨物種的數據可比性上有較大優勢。完美版的人類細胞圖譜還應該整合空間信息、多組學數據和人群分析，這需要全世界科學家的共同努力。”
論文的第一作者包括浙江大學醫學院韓曉平副教授（並列通訊）、17級碩士生周子茗、19級博士生費麗江、17級直博生孫慧宇、18級博士生汪仁英、16級直博生陳瑤、博士後陳海德和王晶晶。論文最後通訊作者為浙江大學醫學院郭國驥教授。項目獲得了國家自然科學基金和科技部幹細胞與轉化醫學重點專項的支持。
延伸閱讀丨郭國驥：被科研“耽誤”的歌手
受訪者供圖
“Professor郭（郭教授），給您捧場來了！”時至今日，仍有不少粉絲在郭國驥的原創音樂主頁上留言。雖已淡出音樂圈多年，但江湖依舊流傳著這位浙江大學醫學院教授的傳說。
不過，在這位歌壇“老將”看來，從事科研工作更能體現他的價值。“通過科學研究為人類作貢獻，這比當一名歌手更有意義。”5月4日，35歲的郭國驥接受了科技日報記者的專訪。
日前，國際頂級期刊《細胞》發表了郭國驥團隊的最新研究成果——世界首張哺乳動物細胞圖譜。
應試教育下的成功案例
郭國驥自小各方面都非常出色，妥妥地是“別人家的孩子”。
從小學到高中，他參加過奧數、作文、音樂、手工等多項比賽，“逢比賽必獲獎”成了郭國驥的參賽日常。
“我一直以來都是老師眼中的好學生，發展比較全面，成績也比較好。”郭國驥認為，他就是中國應試教育的一個成功案例。
當然，成功的背後付出也很多。從小開始，他就很少有周末。一到禮拜六日，他要麼去參加各類培訓班，要麼去比賽。即使到了大學，他也充分利用週末時間參加英語培訓。
在郭國驥看來，應試教育也有其優勢。“考試可以更好地約束自己，從而把知識學得更紮實。”郭國驥認為，這一點在赴美深造之後體現得更明顯，“紮實的基礎知識，讓我的活動比歐美學生更足”。
郭國驥並非是那種死讀書的學生。讀大學時，郭國驥在保持著優異成績的同時，還組建了話劇團、擔任學生會的文藝部長，並組建樂隊玩起了民謠。
正因為有著豐富的經歷，郭國驥在大學畢業時也擁有了更多的可能性：進軍娛樂圈成為一名歌手、留校工作或繼續深造。
深思熟慮後，他選擇了科研之路，並赴新加坡繼續深造，之後又到美國哈佛大學求學。“在嘗試過很多東西后，作出的決定更為理性，也符合自己性格。”郭國驥說。
2014年，年僅30歲的郭國驥走上了浙江大學的講臺，一入職便獲得了正教授資格。
從國內空白到世界首創
儘管進入浙江大學時間不長，但很快就做出了令世界矚目的成就。郭國驥告訴科技日報記者，在外人看來，他的這項工作是在任職浙江大學後才開始的，實際上早在讀研時就已經開始了，他做了差不多有十年了。
“剛進浙江大學時，中國的單細胞系統生物學研究水平在國際上並不是很出色。特別是在高通量單細胞測序領域，國內尚屬空白。”說到自己的老本行，在採訪中寡言的郭國驥打開了話匣子。
他介紹，以往生命細胞分析是群體分析，並不能精準剖析每個細胞。如今通過分析單個細胞，能對每個細胞進行表述。
通過研究單細胞，未來可實現單細胞層面的疾病診斷，如對腫瘤類型的精確分類、根據單細胞測序信息針對性用藥，從而更加有效地進行治療。
可是單個細胞的數量很少，相關研究的最大難點在於難以捕獲細胞核酸物質。為此，郭國驥團隊研發了一套完全國產化的Microwell-seq高通量單細胞分析平臺，對小白鼠近50種器官組織的40餘萬個細胞進行了系統性的單細胞轉錄組測序，繪製出世界首張哺乳動物細胞圖譜。
若使用以往的技術，繪製這張圖譜所耗費的實驗成本會是非常高。但通過Microwell-seq高通量單細胞測序平臺，一個單細胞的建庫成本從原來的100美元降至1美分。
世界第一張哺乳動物細胞圖譜，其重要性在郭國驥看來就如同第一張化學元素週期表。“這張圖譜將哺乳動物的細胞種類排列開來，對發現細胞內的機制非常重要。”郭國驥認為，我們尚不知道細胞內部環境是否符合牛頓第二定律，這需要科學家們繼續探索。
音樂為他提供創新靈感
《當白羊愛上天蠍》《大學》《友愛》《期待》……郭國驥告訴科技日報記者，他在“中國原創音樂基地”網站有自己的主頁，該主頁上有他早年創作錄製的多首原創音樂，其主頁的瀏覽量高達百萬。其中，《當白羊愛上天蠍》一曲的點擊量已突破47萬。
點開他的歌曲，其嗓音乾淨、清澈，曲調簡單又不失優雅。很難想象，一位科學家在音樂上具有如此高的天賦。
早在上大學時，他就曾參加過“武漢高校原創音樂比賽”並晉級總決賽，闖入了前十強。後來，曾有演藝公司找他簽約。熟悉他的朋友經常會調侃郭國驥，說他明明可以進入娛樂圈當原創歌手，卻偏偏要把學術做得這麼好。
談到早期搞音樂創作，郭國驥認為，自己可能比較有藝術天賦，也一直很喜歡音樂，“邊彈吉邊搞創作的感覺很好”。
不過，郭國驥最終還是選擇了更為鐘意的科研工作。他表示，選擇做科研一是科學對人類的貢獻更大；二是音樂這條路異常崎嶇，能否抵達巔峰存在較大不確定性。
如今，在工作之餘，郭國驥依舊會去擺弄擺弄吉他，彈一彈、唱一唱，“既是一種放鬆，也是滿足自己的心頭好”。
“音樂會給我的工作帶來一定幫助，為我提供創新的靈感。”郭國驥說。
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