摘要
近期研究表明，膜性腎病（MN）已經超過IgA腎病成為成人中發病率最高的腎小球疾病，而兒童MN發病率較低，且多為繼發性MN。Liu等研究發現中國兒童特發性膜性腎病（IMN）近年有增多趨勢。目前國內外尚無兒童IMN的統一的診治方案，且預後差別很大。通過血清抗PLA2R抗體檢測來診斷特發性膜性腎病，對指導治療和評估預後有重要的價值。對於兒童IMN的治療，改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）推薦根據不同的臨床病理表現選用不同方案，對於激素耐藥的腎病綜合徵型一般選用糖皮質激素+ACEI類藥物+免疫抑制劑治療，有研究表明他克莫司治療IMN優於環磷酰胺。生物製劑利妥昔單抗治療成人IMN被提到重要的地位，國外有報道稱利妥昔單抗不遜色於環孢素A；有研究建議將利妥昔單抗納入治療成人IMN的一線方案，國內報道利妥昔單抗治療兒童IMN有一定療效。
關鍵詞：兒童特發性膜性腎病；血清抗PLA2R抗體；他克莫司
引言
膜性腎病是一種器官特異性自身免疫性疾病，也是一種腎小球毛細血管壁增厚的損傷形態，其特徵是免疫複合物及補體成分在腎小球上皮下沉積，導致基底膜增厚和足細胞足突消失，臨床表現為腎病綜合徵（大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血症），或無症狀、非腎病範圍的蛋白尿
[1]。按病因分類，膜性腎病分為特發性膜性腎病和繼發性膜性腎病。繼發性膜性腎病繼發於很多系統性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、乙肝病毒感染，以及藥物、毒物、腫瘤或環境因素等。引起繼發性膜性腎病的藥物主要為金製劑、汞、青黴胺、布洛芬、雙氯芬酸等。本文主要討論特發性膜性腎病。
近年來兒童膜性腎病發病率逐漸增高，我國最新的數據顯示兒童膜性腎病的發病比例約為7.5%[2]。對於全球範圍來說，原發性腎臟病的研究認為兒童膜性腎病年發病率約為0.1/100 000[3]。
一、抗M型磷脂酶2受體（PLA2R）的診斷價值
抗M型磷脂酶2受體（PLA2R）是原發性MN的主要靶抗原，約佔75%-80%，僅小部分原發性MN由其他抗原所致。腎活檢PLA2R抗原和血清抗PLA2R抗體檢測使得我們對MN進行了更為精確的分類和定義，不再使用特發性或原發性，而是以PLA2R陽性或陰性進行描述。PLA2R不僅對MN進行了重新分類和定義，還改變了患者的管理方式。
PLA2R抗體在兒童IMN患者體內的檢出率目前研究不多，有針對兒童IMN患者的小樣本量的研究報道，該研究報道在兒童IMN患者體內PLA2R抗體檢出率為60%，而且兒童IMN患者腎組織PLA2R染色的敏感性要低於成年人[4]。
在進行血清抗PLA2R抗體檢測前，以往腎內科醫生通常會有兩種做法：（1）行腎活檢檢查，但風險較高；（2）經驗性診斷治療。
其實對於該患者，我們還可以選擇第三種做法，即檢測血清抗PLA2R抗體，若為陽性即可確診MN，因該抗體診斷原發性MN的特異性>99%。但若為陰性，則仍然有20%-25%的可能性為原發性MN，因其靈敏度為75%-80%；腎活檢免疫熒光（IF）檢查可提高診斷的靈敏度。所以，如果該患者血清抗 PLA2R抗體檢測為陰性，將進行腎活檢檢查。此類方法的優點是無創，特別是對於兒童來說能降低腎臟病理活檢帶來的損傷[5]。
二、如何運用血清抗PLA2R抗體指導治療和評估預後？
這裡分享一個案例：
20歲女性因眼瞼浮腫、下肢水腫和體重增加6個月入院，尿液分析顯示尿蛋白3+，轉診至腎內科。實驗室檢查顯示，血肌酐 0.4mg/dl（0.6-1.2），白蛋白 2.1 g/dl（4-5.5），總膽固醇 263 mg/dl（110-220），蛋白尿 4300 mg/dl。狼瘡、肝炎和HIV檢測陰性。腎活檢顯示MN，PLA2R免疫熒光染色陽性。考慮到患者眼瞼水腫、顯著低蛋白血癥6個月，臨床醫生建議他克莫司治療。
行血清抗PLA2R抗體滴度檢測，結果為1：640。
對於腎活檢PLA2R抗原染色陽性的患者，檢測血清抗PLA2R 抗體檢測仍然是有用的。首先，低血清抗PLA2R抗體水平或陰性患者自發緩解的可能性較大，低水平滴度患者自發緩解率約為40%，陰性患者則可達到80%。其次，中、高水平患者可通過連續監測抗PLA2R抗體水平評估免疫緩解情況。
為該患者給予賴諾普利、阿託伐他汀和呋塞米。3個月後再次實驗室檢查顯示肌酐（0.3 mg/dl）穩定，蛋白尿升高（5900 mg/d），低蛋白血癥（2.0 g/dl）和高膽固醇血癥（266 mg/dl）無改善。因患者未獲得臨床緩解且蛋白尿升高，提示可開始免疫抑制治療。
但患者血清抗PLA2R抗體滴度降至1 ：320，故繼續行保守治療。6個月後患者血清抗PLA2R抗體滴度繼續下降至1：80，蛋白尿（<2000 mg/d）和蛋白血癥（3.1 g/dl）亦得以改善。該患者應繼續監測抗PLA2R抗體滴度。陽性患者抗體轉陰是治療的重要標準，因治療後抗體狀態可預測長期結局。臨床緩解患者抗體滴度增加提示覆發。
因此以往我們通過尿蛋白來基礎判斷預後和治療效果，目前來看並不是很完善，該患者尿蛋白無明顯轉陰，但血清抗PLA2R抗體滴度明顯下降，其實已經提示治療效果佳。
三、兒童特發性膜性腎病我們該如何治療？
目前國內外尚無兒童統一的治療方案，KDIGO推薦根據不同的臨床病理表現選用不同方案。根據蛋白尿程度和腎功能狀態分型治療、免疫抑制劑治療個體化是目前治療IMN的主要原則。
1. 對於非腎病級水平蛋白尿患兒，可使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）減少蛋白尿，起到保護腎臟的作用。
2. 腎病水平蛋白尿患兒對單用糖皮質激素（簡稱激素）往往不敏感，臨床常表現為激素抵抗或激素依賴，通常需要激素聯合其他免疫抑制劑治療，常見有環磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、環孢素（Cyclosporine，CsA）、嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofeti，MMF）及他克莫司[6]。
3. 由於MN在兒童中發病率低，大多數關於MN的治療、轉歸資料來自於成人。近30年來，雖然國內外學者已在IMN的治療方面進行了大量的研究，但目前在免疫抑制劑的類別、劑量和療程選擇上沒有公認的方案。
四、兒童特發性膜性腎病的預後
無症狀蛋白尿患兒多預後良好，Lee BH等報道19例MN患兒中臨床表現為無症狀蛋白尿者佔39%，緩解率達100%，部分患兒未經任何治療自發緩解。
而臨床表現為腎病綜合徵的患兒治療相對困難，預後欠佳，預後主要有三種：好轉、持續蛋白尿但腎功能正常、終末期腎病。
影響預後的因素包括持續大量蛋白尿、初期伴有腎功能不全、腎活檢提示腎小球節段性硬化及小管間質損傷等，而與腎活檢病理分期無明顯相關性。
綜合以往文獻，兒童MN患者臨床緩解率約為26%-52%，出現腎功能不全（包括急性腎功能不全）比例約為10%-28%，據美國腎臟數據系統2012年度數據報告顯示，有0.6% MN患兒進入終末期腎病。
因此，早診斷、早干預對改善MN患兒預後有重要的作用。綜上所述，近年來IMN的發病機制取得了一定的進展，為進一步闡明病因和針對性治療奠定了基礎。但目前兒童IMN仍面臨眾多挑戰和未解決的問題，絕大多數的循證醫學證據來源於成人。兒童特發性膜性腎病的診治任重而道遠。
參考文獻：
[1] 曲逸倫, 董哲毅, 陳香美. 膜性腎病診斷方式的演變[J]. 解放軍醫學雜誌,2019,44(12):1067-1071.
[2]Liu A, Wu HB, Su YF, et al. Idiopathic membranous nephropathy in Children in China. Fetal and Pediatric Pathology, 2015, 34(3):185-189.
[3]Mc Grogan A, Franssen CF, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis world wide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(2):414-430.
[4]Kumar V, Ｒamachandran Ｒ, Kumar A, et al. Antibodies to m-type phospholipase A2 receptor in children with idiopathic membranous nephropathy. Nephrology (Carlton), 2015, 20(8):572-575.
[5]馬雷雷, 黃小桐, 王明哲, 周靜威, 劉玉寧, 王耀獻. PLA2R抗體在特發性膜性腎病中的臨床研究進展[J].中國中西醫結合腎病雜誌.2017.1(18):77-79.
[6]焦佳, 李秋. 兒童特發性膜性腎病的研究進展[J]. 兒科藥學雜誌, 2015(07):62-64.
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