2020年3月26日/醫麥客新聞 eMedClub News/--今日，日本藥企安斯泰來（Astellas Pharma）和CytomX公司建立了價值逾16億美元 的戰略合作關係，以發現和開發新的T細胞銜接雙特異性抗體（T-cell engaging bispecific antibodies），靶向CD3和腫瘤細胞表面抗原來治療癌症。
根據協議條款，Astellas將向CytomX公司預付8000萬美元現金。兩家公司將在幾個初步項目上展開合作，不過聲明中沒有具體說明合作項目的數量。CytomX將領導研究和發現階段的任務，直到選擇臨床候選產物，這期間將由Astellas資助。Astellas將領導和資助臨床前和臨床開發及商業化活動。如果一切進展順利，CytomX將有資格獲得超過16億美元的里程碑式付款。
基於Probody技術的廣泛合作
此次合作，雙方將基於CytomX公司的Probody®技術平臺，以及其專有的雙特異性格式和CD3模塊。根據公司信息，CytomX公司的Probody療法旨在利用腫瘤微環境的獨特條件，將以前無法藥物治療的靶點轉變為可藥物治療的靶點，增強抗體的腫瘤靶向性，降低健康組織中的藥物活性，並實現更有效的聯合療法。
Probody®治療被設計成在被腫瘤微環境中的蛋白酶激活之前保持無活性。因此，Probody®療法被設計成選擇性地與腫瘤結合，並最小化與健康組織的結合，從而降低毒性，從而可能創造更安全、更有效的治療方法。根據該公司的數據，一旦激活，Probody療法選擇性地與腫瘤組織內的細胞結合，減少與健康組織的結合，可能會改善或創造一個治療窗口。
Probody的原理是基於腫瘤組織通常會存在更多的蛋白酶如尿激酶（uPA）等，Probody會在腫瘤組織特異性的被蛋白酶激活，在健康組織中則不能被激活而沒有活性。Probody技術的實現途徑為：在抗體藥物輕鏈末端鏈接1個屏蔽肽+1個靈活linker+1個蛋白酶底物序列（如uPA底物）。
該技術可用於不同形式的抗體藥物策略，包括免疫檢查點抑制劑、ADC藥物、T細胞雙特異性抗體、CAR-T療法；安斯泰來此次授權獲得的即針對CD3雙抗來應用該技術。
目前，利用 Probody技術，CytomX公司已經有5個進入臨床試驗階段的創新候選藥物，其中3個在II期研究，2個在I期研究。包括靶向PD-L1的免疫療法CX-072、靶向CD166的藥物偶聯物CX-2009、靶向CTLA-4的免疫療法BMS-986249、靶向CD71的藥物偶聯物CX-2029；CTLA-4 NF抗體BMS-986288。由於CD166和CD71存在於許多健康組織中，因此被認為是常規抗體藥物偶聯物難以接近的癌症靶標。
其中一些臨床候選產物正在與其他公司合作開發，Cytomx圍繞Probody技術平臺與安進、艾伯維、百時美施貴寶展開了廣泛合作。該公司預計將在今年晚些時候公佈其中一些試驗的數據。當下，腫瘤免疫許多靶點如CTLA-4、OX40都容易面臨安全性問題，如百時美施貴寶則希望通過Probody平臺開發相對伊匹單抗更安全的CTLA-4抗體。
產品研發管線（圖片來源：Cytomx公司官網）
通過與幾家跨國藥企的合作，Cytomx已經獲得4.32億美元的現金收入（加上此次安斯泰來則達到5.12億美元），以及潛在的64億美元里程碑金額（加上安斯泰來合作80億美元）。
此次與安斯泰來的合作，對於這幾年在合作項目上艱難運營的CytomX來說，或許是一個好消息。2018年，合作伙伴BMS放棄了此前以最高36億美元達成的交易中的三個發現階段候選藥物項目。同年，輝瑞也終止了2013年簽署的最高6.35億美元合作協議，在淘汰兩個合作項目後，輝瑞放棄了選擇多達四項Probody藥物靶標的計劃。
兩次合作“決裂”讓CytomX損失不小。但其與BMS仍有聯繫，並於2019年下半年啟動CX-072與ipilimumab聯合治療黑色素瘤的2期臨床試驗。與艾伯維的合作，也觸發了1000萬美元的里程碑付款。此外，去年夏天，首席醫療官Rachel Humphrey離職，直到今年2月才找到接替者Alison Hannah。Humphrey離開時正是該公司處於重大挑戰的階段。
此次安斯泰來進入其合作伙伴名單中，看來CytomX正在逐步恢復元氣。
而對於Astellas公司來說，其執行副總裁、首席戰略官、首席財務官Naoki Okamura表示：“免疫腫瘤學（immuno-oncology）是Astellas研究和發展的重點戰略，並且我們正在使用新的方法/技術開發新一代癌症免疫治療 。我們期待與CytomX公司的合作，這將使我們能夠利用雙方的能力擴大我們的下一代腫瘤免疫治療管道，我們將繼續致力於提供創新的治療方法，以滿足那些仍具有大量醫療需求的疾病。”
而近年來，在腫瘤免疫治療領域，除了抗體策略，基因/細胞治療的開發成為其創新治療的主力軍，同時還為一些難治且高危的遺傳性疾病帶來了治療的希望。安斯泰來也正在跟隨一支細胞/基因治療大軍的腳步，在浪潮中奮力前進。
2017年美國FDA批准了第一個CAR-T細胞/基因治療藥物Kymriah用於血液腫瘤的治療，到如今，FDA已批准了20多種細胞和基因治療藥物，正在進行臨床試驗的基因療法也多達數百種。2019年5月FDA批准諾華的脊髓性肌萎縮症(SMA)基因治療藥物Zolgensma（AAV9），每劑售價212.5萬美元，是目前世界上最昂貴的藥物。無論是商業價值，還是對疾病的治療方式的改變，細胞/基因治療策略都是近年來各大藥企佈局的熱門領域。
安斯泰來在細胞/基因治療領域的強勢佈局
去年年底（2019年12月3日），安斯泰來與Audentes Therapeutics雙方達成最終協議，安斯泰來將以每股60美元的價格現金收購Audentes，交易總價值約30億美元。Audentes是一家領先的基因藥物研發公司，基於其AAV基因治療技術平臺和專有的製造專業技術，開發三種模式的項目：基因替換、矢化外顯子跳躍和矢化RNA敲除。
這筆收購交易在今年1月16日宣佈完成。合併後的公司定位於成為基於AAV的基因藥物的全球領導者，Audentes將作為安斯泰來的全資子公司和其新創建的Genetic Regulation Primary Focus的卓越中心進行運營，通過商業化、製造擴張和下一代研究計劃，為AAV管線的發展提供領導地位。
2019年12月27日，安斯泰來宣佈了當月第2輪收購，其以1.2億美元首付款收購了Xyphos ，Xyphos成為安斯泰來的全資子公司，加上未來可能的開發里程碑付款，總交易價值有望達到6.65億美元。根據協議，安斯泰來將獲得Xyphos的創新和專有的ACCEL(Advanced Cellular Control through engineered Ligands)技術平臺，以及行業領先的免疫腫瘤學人才，以開發新的和潛在的更好的免疫細胞療法。
Xyphos開發了一種靈活多變的合成生物學平臺ACCEL，在控制免疫細胞增殖和耐受性的同時，引導免疫系統細胞靶向單一或多個腫瘤抗原；該平臺可以精確控制Xyphos特有的universal CAR-T（通用CAR-T細胞）的活性。Xyphos的專利CAR技術是基於一種名為NKG2D的天然人類受體的工程改造。通過ACCEL平臺特有的蛋白工程技術，對天然的NKG2D受體進行了突變，使其不再與任何天然配體結合，變成一個惰性的NKG2D (iNKG2D)。只有在被該公司專有的名為MicAbody的雙特異性抗體激活時才能激活T細胞。
MicAbody可以引導表達惰性NKG2D受體的CAR-T細胞與靶點細胞連接起來，使CAR-T猛烈攻擊並殺死靶向的腫瘤細胞。這種具有CAR-T細胞被稱為convertibleCAR®細胞。這一平臺的重要特點是不需要重新構建CAR-T細胞，只需要替換MicAbody就能賦予表達惰性NKG2D受體的CAR-T細胞靶向不同抗原的功能。
20201月14日，安斯泰來和英國Adaptimmune Therapeutics公司達成一項價值高達8.975億美元的合作協議，共同開發和商業化幹細胞來源的同種異體T細胞療法（CAR-T和TCR-T）。
Adaptimmune擁有獨特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特異性肽增強親和受體)T細胞平臺（TCR-T），能通過對T細胞的改造，靶向和摧毀包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤。並於1月13日在第38屆摩根大通（JP Morgan）醫療健康大會上報告了其SPEAR T細胞技術在肝癌、黑色素瘤、胃食管結合部癌和頭頸癌中的初步緩解數據，展示了該平臺跨越多個靶標和治療一系列實體瘤的潛力，當日該公司股價也因此暴漲200%。
Adaptimmune的領先項目，靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T療法（GSK3377794）正處於臨床II期研究中，適應症是滑膜肉瘤。大型藥企葛蘭素史克(GSK) 參與其臨床推進，並獲得了NY-ESO SPEAR T細胞療法的獨家研發和推廣權。
2月19日，安斯泰來又斥資1.09億美元，興建新的生產設施，加速推進其在製造業的進程，以成為蓬勃發展的基因治療領域的參與者。安斯泰來正在在Sanford, NC從頭開始建造一個135,000平方英尺的工廠，該地區已經成為一個繁榮的製藥中心。像該領域的許多初創公司一樣，Audentes一直在致力於AAV項目，這些項目最初是由賓夕法尼亞大學的吉姆·威爾遜(Jim Wilson)設計的。
由此看出，從去年年底到目前為止，安斯泰來斥資近63億美元（合作款項以總額計算）展開廣泛佈局，基本集中在腫瘤免疫療法領域，我們期待這家公司利用自身與其合作伙伴的專業與技術優勢，開發出更多更先進得治療產品，造福為更多有需要得患者！
參考出處：
https://www.biospace.com/article/releases/cytomx-therapeutics-and-astellas-announce-strategic-collaboration-to-develop-probody-t-cell-engaging-bispecific-therapies-for-treatment-of-cancer/
https://endpts.com/astellas-empowers-newly-energized-cytomx-with-80m-upfront-to-get-preclinical-bispecific-work-going/
https://www.biospace.com/article/astellas-and-cytomx-strike-immuno-oncology-deal-worth-more-than-1-6-billion/
閱讀更多 醫麥客 的文章
