一、概述
革蘭陰性菌及少數革蘭陽性菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的最重要機制是產生各種β-內酰胺酶。β-內酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內酰胺酶，避免β-內酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（簡稱β-內酰胺酶抑制劑複方製劑）是臨床治療產β-內酰胺酶細菌感染的重要選擇。我國臨床使用的β-內酰胺酶抑制劑複方製劑的種類和規格繁多，臨床工作者對該類製劑的特點了解參差不齊，臨床不合理使用問題比較突出。本編寫小組在2015年編寫的《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》，在指導和規範臨床合理使用此類抗菌藥物中發揮了重要作用。隨著細菌耐藥性的變遷及多個新的酶抑制劑複方製劑應用於臨床，為了進一步規範β-內酰胺酶抑制劑複方製劑的臨床應用，延緩細菌對其耐藥性的發生和發展，專家組特對共識進行了更新。
二、主要β-內酰胺酶
及產酶菌流行情況
β-內酰胺酶是由細菌產生的，能水解β-內酰胺類抗生素的一大類酶。β-內酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有兩種：一是根據β-內酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），其將β-內酰胺酶分為青黴素酶、廣譜酶、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青黴烯酶等；二是根據β-內酰胺酶末端的氨基酸序列特徵的分子生物學分類法（Ambler分類法），將β-內酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。目前引用較多的是1995年Bush等基於上述二種方法建立的分類方法，2019年Bush等又將該分類表進一步完善和細化（表1）。其中臨床意義最大的是下列三類β-內酰胺酶：
表1 常見β-內酰胺酶分類及特點，常見酶抑制劑抑酶活性
1．ESBLs主要屬2be\\2br\\2ber類酶，是由質粒介導的能水解青黴素類、頭孢菌素及單環酰胺類等β-內酰胺類抗生素的β-內酰胺酶，其對碳青黴烯類和頭黴素類水解能力弱。ESBLs主要由腸桿菌科細菌產生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。根據編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。
2．AmpC酶屬C類酶，通常由染色體介導，可以被β-內酰胺類抗生素誘導。部分由質粒介導，常呈持續高水平表達。其對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強，但對碳青黴烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱。該酶主要存在於腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、黏質沙雷菌屬和摩根菌屬等細菌，非發酵菌中主要見於銅綠假單胞菌。質粒介導的β-內酰胺酶可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。
3．碳青黴烯酶是指能水解碳青黴烯類抗生素的一大類β-內酰胺酶，分別屬於Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青黴烯酶可由染色體介導，也可由質粒介導。前者包括SME、NMC和IMI酶等，後者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青黴烯類抗生素在內的幾乎所有β-內酰胺類抗生素耐藥的最主要機制，我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力相對較弱。A類碳青黴烯酶可被新型酶抑制劑阿維巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青黴烯酶（OXA酶），對苯唑西林水解活性強，主要見於不動桿菌屬細菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿維巴坦抑制外），不同OXA酶對碳青黴烯類抗生素水解活性不相同，β-內酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青黴烯酶（金屬酶）能滅活青黴素類、頭孢菌素類、碳青黴烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱，不能被β-內酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見於銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。
中國細菌耐藥監測網（CHINET）數據顯示（自2016年以來沒有常規檢測ESBLs，以頭孢噻肟耐藥的數據替代），2018年我國產ESBLs大腸埃希菌檢出率為61.8%，與2013年的61.0%持平。大腸埃希菌所產ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，但各地區CTX-M的基因亞型分佈不一。肺炎克雷伯菌產生的ESBLs基因型也以CTX-M型為主。據2018年CHINET數據顯示，我國各地區肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率為52.9%，較2013年的43.6%檢出率有所上升。
2018年CHINET數據顯示，腸桿菌科細菌對碳青黴烯類抗生素的耐藥率達到11.8%，其中肺炎克雷伯菌對碳青黴烯類抗生素耐藥已達到26.3%，主要是產KPC型碳青黴烯酶（KPC酶），絕大多數為KPC-2（76.5%），在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，黏質沙雷菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌中均有發現，流行地區包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等省市。由於產KPC-2的菌株常常同時產ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時合併有外膜蛋白缺失，常表現為廣泛耐藥或全耐藥。大腸埃希菌對碳青黴烯類抗生素的耐藥率約為2%，主要由NDM介導（52.1%），其中NDM-5（52.1%）、NDM-1（18.4%）為最主要的NDM亞型。
CHINET近5年的監測數據顯示，我國碳青黴烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌檢出率從2013年的62.8%上升至2018年的78.1%，OXA-23是介導鮑曼不動桿菌對碳青黴烯類抗生素耐藥的最主要機制。碳青黴烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌檢出率從2013年的27.1%上升至2018年的30.1%，產金屬β-內酰胺酶是銅綠假單胞菌最主要的耐藥機制。
三、三種主要β-內酰胺酶的檢測
根據β-內酰胺酶的水解底物、水解活性及酶抑制劑的抑酶活性差異，建立了多種β-內酰胺酶表型檢測方法，其對臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價值，但其檢測結果易受多種因素的影響，必要時可採用分子生物學技術進一步確認酶的類型。
1．ESBLs的檢測：通常採用美國臨床與實驗室標準化研究所（CLSI）推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗，適用於肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌和奇異變形桿菌，頭孢他啶或頭孢噻肟，聯合克拉維酸後抑菌圈直徑擴大5 mm或最低抑菌濃度（MIC）下降8倍及以上，判斷為ESBLs陽性。CLSI建議採用新折點的β-內酰胺類抗生素，不再需要將ESBLs陽性菌株對頭孢菌素類、單環酰胺類的氨曲南和青黴素類抗生素的敏感結果修正為耐藥。目前ESBLs檢測僅用於流行病學或院感監測。對頭孢尼西、頭孢孟多、頭孢哌酮等折點沒有進行評估的β-內酰胺類抗生素，如ESBLs陽性，應報告為耐藥。ESBLs檢測還可採用三維試驗、Etest ESBLs條和自動化儀器等。
2．AmpC酶的檢測：微生物室沒有常規開展AmpC酶的檢測，藥敏表型為：三代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢噻肟）和頭黴素類（頭孢西丁MIC>8μg/ml）耐藥、頭孢吡肟敏感的菌株，提示去阻遏表達AmpC酶或質粒型AmpC酶，但ACC-1型質粒介導的AmpC酶不水解頭孢西丁。同時根據ApmC酶活性能被氯唑西林和硼酸抑制的特點，可表型篩選AmpC酶。頭孢西丁三維試驗是檢測AmpC酶的經典方法。質粒型AmpC酶還可以用PCR等分子生物學技術確認。
3．碳青黴烯酶的檢測：CLSI推薦碳青黴烯酶表型檢測方法主要有：Carba NP試驗、改良碳青黴烯滅活試驗（mCIM）、EDTA協同碳青黴烯滅活試驗（eCIM）。Carba NP可用於腸桿菌科、銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌碳青黴烯酶的表型檢測，對KPC、NDM、VIM、SPM和SME型碳青黴烯酶具有較好的敏感性和特異性，對OXA-48型碳青黴烯酶敏感性低；mCIM試驗用於腸桿菌科和銅綠假單胞菌碳青黴烯酶的表型檢測；eCIM與mCIM聯合用於區分產碳青黴烯酶腸桿菌科細菌是產絲氨酸碳青黴烯酶還是金屬β-內酰胺酶。也可聯合酶抑制劑（硼酸、EDTA）試驗區分腸桿菌科細菌中的絲氨酸碳青黴烯酶和金屬β-內酰胺酶。目前已有多種商品化的分子生物學技術如Xpert Carba-R用於快速檢測常見的碳青黴烯酶基因型包括KPC、NDM、OXA-48、IMP、VIM。
四、主要
β-內酰胺酶抑制劑β-內酰胺酶抑制劑能抑制細菌產生的部分β-內酰胺酶，常與β-內酰胺類抗生素聯合使用，能使β-內酰胺環免遭水解，保護β-內酰胺類抗生素的抗菌活性。臨床上常用的β-內酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。前三者均含有β-內酰胺環結構，為不可逆競爭性抑制劑，能抑制除碳青黴烯酶外的大部分A類β-內酰胺酶，但對B、C、D類酶的絕大多數沒有抑制能力。阿維巴坦和雷利巴坦是屬於三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β-內酰胺酶結構，因此不易被水解，具有更加廣譜的β-內酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青黴烯酶在內的A類、C類β-內酰胺酶。阿維巴坦還對D類酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦無法抑制OXA-48。法硼巴坦是屬於硼酸複合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青黴烯酶在內的A類、C類β-內酰胺酶，但對包括OXA-48在內的D類碳青黴烯酶無抑制作用。β-內酰胺酶抑制劑的出現很大程度上解決了β-內酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）。
五、β- 內酰胺酶抑制劑
複方製劑的組成原則
1．β-內酰胺酶抑制劑複方製劑必須考慮組方和配比的合理性。基本組成原則如下：（1）β-內酰胺類抗生素本身在臨床治療中的地位，細菌對其耐藥性增長嚴重影響了其單獨使用的療效，細菌產生耐藥的主要機制是產β-內酰胺酶，組方中β-內酰胺酶抑制劑可有效抑制該β-內酰胺酶，組合後恢復β-內酰胺類抗生素對產β-內酰胺酶細菌的抗菌活性。（2）β-內酰胺酶抑制劑具有或不具有抗菌活性，但需闡明β-內酰胺酶抑制劑對不同β-內酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶譜及保護β-內酰胺類抗生素不被細菌產生的滅活酶水解的強度。（3）β-內酰胺類抗生素和酶抑制劑均需適當劑量。在已上市的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑基礎上增加新配比的品種，必須有充足依據說明現有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優勢和（或）新配比合劑有特殊適應證範圍等。（4）β-內酰胺類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑的藥代動力學特徵基本吻合，如消除半衰期相近和分佈相似，兩者在體內的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發揮更好的協同殺菌效果。（5）β-內酰胺類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑藥動學/藥效學（PK/PD）特性，包括組合後β-內酰胺類抗生素預測其體內療效和達到抑菌和殺菌獲得的最佳PK/PD指數，以及β-內酰胺酶抑制劑高於域值（抑制β-內酰胺酶活性最低濃度）時間佔給藥間隔百分率（%T>C
T）。兩者在體內的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發揮更好的β-內酰胺類抗生素殺菌效果。（6）β-內酰胺類抗生素與酶抑制劑組方後毒理學試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，並且臨床研究結果顯示聯合後不良反應無明顯增加。2．符合酶抑制劑複方製劑組成的原則，目前國內外臨床上應用的主要β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑藥代動力學參數見表2。
表2 β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑藥代動力學參數a
注：a數據來源於各產品說明書；iv為靜脈注射；im為肌肉注射
六、主要β-內酰胺酶抑制劑
複方製劑特點
9種主要的β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑的抗菌活性有一定差異。
1．氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對非發酵抗菌活性更弱，但氨苄西林/舒巴坦對不動桿菌屬有較強抗菌活性。
2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌屬活性差。
3．哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對產包括KPC酶在內的絲氨酸酶造成的碳青黴烯類抗生素耐藥的和產AmpC酶的腸桿菌科細菌有很強的抗菌活性。染色體介導的頭孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療期間可因誘導選擇出高產AmpC酶菌株而對其耐藥。
4．氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用於敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸球菌無抗菌活性。9種抗菌藥物對各種細菌詳細的抗菌活性參見表3。
表3 β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑抗菌作用
注：作用強度：+++：很強作用，++：較強作用，+：有作用，-：無作用
2018年CLSI公佈了頭孢他啶/阿維巴坦腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌體外藥敏紙片擴散法和MIC折點，其折點是基於2.5 g，1次/8 h，持續滴注2 h的給藥方案，並提醒抑菌圈直徑為18~20 mm時可能會高估耐藥性，應測定MIC以確定是否耐藥。2019年CLSI公佈了美羅培南/法硼巴坦腸桿菌科細菌體外藥敏紙片擴散法抑菌圈和MIC折點，其折點是基於4 g，1次/8 h，持續滴注3 h的給藥方案。
七、主要 β-內酰胺酶抑制劑複方製劑
根據CHINET的耐藥監測結果，我國臨床分離最常見的革蘭陰性菌為腸桿菌科細菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌。
1．在腸桿菌科細菌感染中的作用：
β-內酰胺酶抑制劑複方製劑對腸桿菌科細菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦。頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是產ESBLs腸桿菌科細菌治療的主要藥物，用於產ESBLs腸桿菌科細菌所致的輕中度感染[包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫院獲得性肺炎（HAP）等]。在沒有繼發膿毒症時，可結合藥敏結果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦進行治療。我國碳青黴烯耐藥肺炎克雷伯菌對頭孢他啶/阿維巴坦耐藥率15%、大腸埃希菌則高達71.4%。耐藥主要是產金屬酶造成的，對於非產金屬酶的腸桿菌科細菌，頭孢他啶/阿維巴坦敏感率高，可作為治療的重要選擇。
2．在鮑曼不動桿菌感染中的作用：
舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對不動桿菌屬細菌有一定的抗菌活性，藥敏結果提示敏感時均可以使用。2018年CHINET監測顯示不動桿菌屬細菌對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率49.7%，氨苄西林/舒巴坦耐藥率69.2%。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌屬細菌存在明顯的協同抗菌活性，敏感性優於氨苄西林/舒巴坦。因舒巴坦對不動桿菌屬細菌有很好的抗菌活性，在多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動桿菌屬細菌感染的治療時含舒巴坦的複合製劑是重要選擇。治療不動桿菌屬細菌感染時應使用足夠劑量的舒巴坦，我國藥典規定每天不超過4 g，國外推薦對多重耐藥株感染治療時可加量至每天6~8 g，甚至更高劑量。
3．在銅綠假單胞菌感染中的作用：
具有抗假單胞菌活性的酶抑制劑複方製劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦。2018年CHINET監測顯示耐藥率分別為16.7%、35.9%、17.1%、9.2%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。頭孢他啶/阿維巴坦對部分頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌也有抗菌活性，藥敏敏感時可以選用。對於非多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者可單藥治療，對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重症患者常需與氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物聯合使用。
4．在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：
頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用於嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為12.3%和22.6%。對於病情較重的患者常需要聯合治療，臨床應用的聯合治療方案通常以磺胺甲噁亞唑-甲氧苄啶（SMZ-TMP）為基礎，聯合的抗菌藥物可以是敏感的β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（國內多用頭孢哌酮/舒巴坦，國外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類或替加環素聯合β-內酰胺酶抑制劑複方製劑。
5．在常見革蘭陽性菌感染中的作用：
常用酶抑制劑複方製劑中，氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可經驗性用於革蘭陽性菌感染的治療，對鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、腸球菌有一定抗菌活性。因鏈球菌、腸球菌對β-內酰胺類抗生素耐藥主要機制不是產生β-內酰胺酶，酶抑制劑複方製劑抗菌活性與母體抗菌活性相當。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌對青黴素耐藥的機制為產生青黴素酶，因此氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可以作為該類細菌感染的目標治療。部分酶抑制劑複方製劑在臨床使用時抗菌譜能兼顧部分革蘭陽性菌（表3），但一般不用於革蘭陽性菌感染的目標治療。
八、主要β-內酰胺酶抑制劑
複方製劑在常見臨床感染部位
1．肺炎：
社區獲得性肺炎（CAP）的主要病原菌為肺炎鏈球菌、非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。CAP強調遵循指南的規範治療，阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林/舒巴坦可以聯合大環內酯類作為沒有銅綠假單胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕症CAP的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療後的序貫。有銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯合治療。銅綠假單胞菌感染高危因素包括有反覆住院史、90 d內或頻繁（≥4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴重（FEV1<30%）、糖皮質激素使用（>10 mg/d潑尼松，2周以上）。
HAP和呼吸機相關性肺炎（VAP）常見病原菌包括鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。HAP非危重症患者如果沒有耐藥危險因素可以選用酶抑制劑複方製劑的單藥治療；如阿莫西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦等。如果有耐藥危險因素，通常需要抗銅綠假單胞菌β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦）。如果為重症患者，則一開始就應該考慮聯合治療。VAP通常認為就是重症患者，關鍵是是否存在耐藥菌感染的危險因素：沒有危險因素者採用酶抑制劑複方製劑如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐藥危險因素，則應開始時即採用聯合治療方案。碳青黴烯耐藥革蘭陰性桿菌所致感染需要根據體外藥敏情況選擇抗菌藥物。
對於社區發病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林/舒巴坦等。對於HAP中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應該遵循HAP的治療原則並強調對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。
2 ．腹腔感染：
腹腔感染（IAI）包含腹腔內所有感染，可表現為局部感染（如闌尾炎）、瀰漫性炎症波及整個腹膜（腹膜炎）或膿腫。根據感染波及的範圍一般分為非複雜性和複雜性腹腔感染（cIAI），cIAI可分為社區獲得性和院內獲得性兩類。輕中度的社區獲得性腹腔感染主要由單一的革蘭陰性菌所致，重度腹腔感染多為複數菌的混合感染；院內獲得性腹腔感染，主要是革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的混合感染。最常見的革蘭陰性菌為腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，其次為銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌；革蘭陽性菌中以腸球菌屬和金黃色葡萄球菌多見，厭氧菌、真菌常見於有臟器穿孔者。分枝桿菌較少見。近年來，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫低下人群增多及長期廣譜抗菌藥物的使用，耐藥菌株在腹腔感染患者中的分離率呈明顯上升趨勢。
只要懷疑是腹腔感染就應在積極採集相關病原學標本送檢後，儘早進行經驗性抗菌治療。如有積膿或病灶，還應積極進行膿液引流或外科干預祛除感染灶。
社區獲得性輕中度膽道感染，若有產ESBLs細菌感染高風險，可用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、碳青黴烯類抗生素單藥治療。繼發性腹膜炎推薦可同時覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌的抗菌藥物，如β-內酰胺酶抑制劑複方製劑或碳青黴烯類抗生素。對複雜性腹腔感染哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦有效，可應用於治療產ESBLs細菌的感染。與現有β-內酰胺酶抑制劑複方製劑相比，頭孢他啶/阿維巴坦可用於常見耐藥革蘭陰性菌（除外不動桿菌屬）所致的複雜性腹腔感染的治療，但不能用於產金屬碳青黴烯酶細菌感染的治療。美羅培南/法鵬巴坦與亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦也可用於治療產KPC酶、AmpC酶、ESBLs酶的腸桿菌科細菌感染及假單胞菌感染的治療。
3．血流感染：
血流感染中，流行病學研究顯示革蘭陰性菌逐漸佔主要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬細菌等。在高度懷疑菌血症時，首先需要儘快明確導致血流感染的原發感染灶，積極處理原發感染灶是控制血流感染的首要措施。明確感染灶的同時需要第一時間給予經驗性抗感染藥物，結合疾病嚴重程度、感染部位、流行病學、前期抗菌藥物使用情況等選擇能夠覆蓋可能病原菌的抗菌藥物。目前認為對於膿毒症、免疫功能低下、中性粒細胞缺乏的患者，應經驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性菌，如產ESBLs腸桿菌科細菌、不動桿菌屬細菌、銅綠假單胞菌等。碳青黴烯類抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑複方製劑是較好的選擇，進一步結合臨床療效和藥敏結果調整抗菌藥物。
明確致病菌後的目標性治療，具有重要意義。按照不同的的病原體採取針對性治療。最新的研究顯示，對於明確ESBLs陽性的腸桿菌科細菌引起的血流感染，哌拉西林、他唑巴坦的療效劣於美羅培南，提示碳青黴烯類抗生素可作為首選。對於碳青黴烯類抗生素耐藥的革蘭陰性菌（CR-GNRs）引起的血流感染，包括耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌（CRE），耐碳青黴烯類鮑曼不動桿菌（CRAB），耐碳青黴烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等，需要根據藥敏、原發感染灶等情況選擇抗菌藥物，常需聯合治療。頭孢他啶/阿維巴坦，對於產KPC-2腸桿菌科細菌感染具有良好的效果，但對於金屬酶無效。鑑於我國大部分碳青黴烯耐藥肺炎克雷伯菌主要產KPC-2酶，可以考慮選擇頭孢他啶/阿維巴坦治療，同時建議進行具體酶型檢測。
4．尿路感染：
革蘭陰性桿菌為尿路感染常見致病菌，以大腸埃希菌最常見。80%以上的急性非複雜性尿路感染由大腸埃希菌引起，複雜性尿路感染仍以大腸埃希菌為主，但比例僅佔30%~50%，而腸球菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬細菌、銅綠假單胞菌等比例升高。長期留置導尿管、反覆使用廣譜抗菌藥物、長期應用激素或免疫抑制劑的患者，真菌性尿路感染比例增多。
β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑對產ESBLs細菌有良好的抗菌活性，被廣泛應用於尿路感染的治療。經驗性治療需評估患者是否有產ESBLs細菌感染的高危因素，急性單純性下尿路感染病情較輕，初次發作的患者可選擇口服阿莫西林/克拉維酸；急性上尿路感染建議靜脈給藥，輕症患者可選擇阿莫西林/克拉維酸、氨苄西林/舒巴坦，中重度感染或合併全身症狀患者可選擇哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療。有銅綠假單胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦也能較好覆蓋。新的β-內酰胺酶抑制劑複方製劑頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/雷利巴坦在上市前進行的複雜性尿路感染或急性腎盂腎炎Ⅲ期RCT研究，療效肯定，儘管這些新型複方製劑對碳青黴烯耐藥菌如耐碳青黴烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA有著較好抗菌活性，但對於產金屬酶的碳青黴烯耐藥大腸埃希菌（CREC）無效，故不推薦常規用於尿路感染的經驗治療，建議基於體外藥敏選擇用於碳青黴烯耐藥菌感染的目標治療。
尿路感染的目標治療中，針對產ESBLs腸桿菌科細菌或銅綠假單胞菌，優先選擇哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，CRPA可根據藥敏選擇兩種藥物的聯合治療，也可選擇頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦；治療鮑曼不動桿菌感染，可選擇含舒巴坦的β-內酰胺酶抑制劑複方製劑如頭孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦治療，XDR菌往往需要聯合其他抗菌藥物；治療嗜麥芽窄食單胞菌感染，可選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸；一旦大腸埃希菌對碳青黴類抗生素耐藥，70~80%以上的菌株產金屬酶，除非體外藥敏顯示敏感，應避免使用頭孢他啶/阿維巴坦，美羅培南/法硼巴坦和亞胺培南/雷利巴坦用於CREC尿路感染的治療。
急性腎盂腎炎療程一般需≥14 d（2~4周），體溫正常後可序貫口服抗菌藥物。慢性腎盂腎炎療程常需4~6周，必要時可聯合用藥或間斷治療2~3個療程。無症狀菌尿一般不需治療，若為妊娠婦女，可予阿莫西林/克拉維酸口服3~5 d；對於擬行尿路操作或手術的無症狀菌尿者，也建議給予阿莫西林/克拉維酸或其他抗菌藥物。
5．中樞神經系統感染：
社區獲得性中樞神經系統感染常見病原學為肺炎鏈球菌、B族鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、李斯特菌以及厭氧菌（腦膿腫）；而醫院獲得性感染常見病原學為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。雖然部分β-內酰胺類抗生素可以通過增加劑量（如氨苄西林、哌拉西林、美羅培南）以達到治療中樞神經系統感染需要的有效濃度，但由於克拉維酸、他唑巴坦在腦脊液中的濃度較低（AUCCSF/AUCS<10%），因此阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦一般不用於治療社區獲得性中樞神經系統感染。頭孢哌酮不易通透血腦屏障，舒巴坦常規劑量給藥在腦脊液中也無法達到治療濃度，但由於舒巴坦對鮑曼不動桿菌有較好的體外抗菌活性，並且隨著舒巴坦劑量的增加腦脊液中的濃度也明顯增加，因此由碳青黴烯耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經系統感染可使用高劑量舒巴坦（每天劑量8 g或更高的劑量）製劑治療。現已有使用高劑量氨苄西林/舒巴坦（每日舒巴坦劑量8 g+氨苄西林16 g）成功治療碳青黴烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞神經系統感染病例。目前阿維巴坦和法硼巴坦在人體腦脊液中的濃度尚缺乏相關研究數據，頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦治療中樞神經系統感染的臨床研究非常有限。但從兔子腦膜炎的實驗模型研究頭孢他啶/阿維巴坦的抗菌活性表明，阿維巴坦在兔子腦脊液的AUC為血清AUC的38%。臨床亦有使用頭孢他啶/阿維巴坦成功治療產KPC碳青黴烯酶肺炎克雷伯菌中樞神經系統感染的病例。因此頭孢他啶/阿維巴坦在中樞神經系統感染中的應用值得期待。
6．粒缺伴發熱：
目前我國中性粒細胞缺乏伴發熱的患者細菌病原體分佈，常見的革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，非發酵菌在革蘭陰性菌中佔較大比例，尤其是90 d內應用過碳青黴烯類抗生素的；常見革蘭陽性菌：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬細菌。中性粒細胞缺乏（粒缺）伴發熱患者是一組特殊的疾病人群。由於免疫功能低下，感染的症狀和體徵常不明顯，病原菌及感染灶不易明確，發熱可能是感染的唯一徵象。如不及時給予恰當的抗菌治療，感染相關的病死率高。根據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》，將粒缺伴發熱患者分為高危和低危組。在感染危險度和耐藥評估後應立即（IDSA指南指出2 h內）進行經驗性抗菌治療。旨在覆蓋可引起嚴重併發症或威脅生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學培養結果。經驗性抗菌藥物的選擇標準：具殺菌活性，抗假單胞菌活性，安全性良好，需注意與治療原發病藥物（如造血系統腫瘤的化療藥物、免疫抑制劑等）之間不存在不良反應的疊加。高危患者靜脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他耐藥革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。如臨床表現為輕、中度感染，不確定有無耐藥菌定植或此前無耐藥菌感染的患者，可給予β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）；抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟、頭孢他啶）。如臨床表現為重度感染，存在耐藥菌定植或有耐藥菌感染病史者，選擇抗假單胞菌β-內酰胺類聯合氨基糖苷類或喹諾酮類或β-內酰胺類中的碳青黴烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆）。既往有產ESBLs菌定植或感染史的重症感染患者，可選擇碳青黴烯類抗生素。既往有產CRE或耐藥非發酵菌定植或感染史者，結合藥敏可選擇β-內酰胺酶抑制劑複方製劑（如頭孢他啶/阿維巴坦）聯合磷黴素、替加環素等。對於低危患者，其初始治療可以接受口服或靜脈注射經驗性抗菌藥物治療。推薦口服環丙沙星、阿莫西林/克拉維酸、左氧氟沙星或莫西沙星。同時根據病情變化，感染部位以及培養結果調整抗菌藥物。粒缺發熱治療的療程至少覆蓋中性粒細胞缺乏期間，直至ANC≥0.5×10
9/L。九、酶抑制劑複方製劑的管理
酶抑制劑複方製劑的管理包括醫院採購目錄品種優化和酶抑制劑複方製劑的合理應用。
我國由於歷史原因，批准了30餘種酶抑制劑複方製劑上市，其中許多種配伍、配比和推薦劑量不合理。因此，醫院在確定採購目錄時，應注意選取符合以下標準的主流品種：（1）配伍、配比和推薦劑量合理；（2）抗菌活性、藥動學特性和安全性優；（3）循證證據充分；（4）被權威指南推薦的品種。同時，隨著革蘭陰性菌耐藥形勢日益嚴峻，應適時引入治療廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的新酶抑制劑複方製劑以滿足臨床需要。
酶抑制劑複方製劑的應用需注意：（1）嚴格掌握其適應證，應主要用於產β-內酰胺酶菌株感染或混合感染；（2）選用主流品種；（3）酶抑制劑複方製劑的抗菌活性、藥動學特性存在差異，應根據患者感染部位、病原體等因素，選擇合適藥物。
項目主持者：俞雲松（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染病科）
執筆者（按姓氏拼音排序）：杜小幸（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科），呂曉菊、曲俊彥（四川大學華西醫院感染科），施毅（解放軍東部戰區總醫院呼吸與危重症醫學科），孫愛寧（蘇州大學附屬第一醫院血液科），王明貴（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），謝劍鋒（東南大學附屬中大醫院重症醫學科），楊帆（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），楊青（浙江大學醫學院附屬第一醫院檢驗科），楊毅（東南大學附屬中大醫院重症醫學科），張菁（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），鄭波（北京大學第一醫院臨床藥理研究所），周華（浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科），周志慧（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科），卓超（廣州醫科大學廣州呼吸健康研究院）
《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑複方製劑臨床應用專家共識》編寫組成員名單 （按姓氏拼音排序）：陳佰義（中國醫科大學附屬第一醫院感染科），陳新石（《中華醫學雜誌》編輯部），杜小幸（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科），胡必傑（復旦大學附屬中山醫院），胡欣（北京醫院藥劑科），劉又寧（解放軍總醫院呼吸與危重症醫學科），呂曉菊（四川大學華西醫院感染科），倪語星（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科），瞿介明（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸與危重症醫學科），曲俊彥（四川大學華西醫院感染科），邱海波（東南大學附屬中大醫院重症醫學科），施毅（解放軍東部戰區總醫院呼吸與危重症醫學科），孫愛寧（蘇州大學附屬第一醫院血液科），史錄文（北京大學藥學院），王明貴（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），王輝（北京大學人民醫院檢驗科），王睿（解放軍總醫院臨床藥理研究室），吳德沛（蘇州大學附屬第一醫院血液科），謝燦茂（中山大學附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科），謝劍鋒（東南大學附屬中大醫院重症醫學科），徐英春（中國醫學科學院北京協和醫院檢驗科），楊帆（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），楊青（浙江大學醫學院附屬第一醫院檢驗科），楊毅（東南大學附屬中大醫院重症醫學科），俞雲松（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科），張菁（復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所），鄭波（北京大學第一醫院臨床藥理研究所），周建英、周華（浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸與危重症醫學科），鍾南山、卓超（廣州醫科大學廣州呼吸健康研究院），翟所迪（北京大學第三醫院藥劑科），宗志勇（四川大學華西醫院感染科），周志慧（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科）
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