這兩年，腸道微生物中的Akk菌（Akkermansia muciniphila）儼然成為了明星菌，在對抗肥胖、2型糖尿病和衰老中都起著重要作用，甚至已經有了人體試驗的佐證。最神奇的是，對於Akk菌來說，似乎總是“燙熟了再吃”更能發揮效果。
最近，來自南京醫科大學的研究人員也有一個類似的發現，他們在小鼠中證明了，口服滅活的Akk菌或是Akk菌的外膜蛋白Amuc_1100，可以通過調節CD8+細胞毒性T細胞（CTL）改善結腸炎，並且預防相關腸癌的發生！研究發表在Gut雜誌上[1]。
Akk菌（圖片來源：microbiomology.org）
研究人員首先從江蘇省中醫院收集了一些潰瘍性結腸炎、腸道腺瘤和腸癌患者的糞便樣本。16S rRNA測序結果表明，和健康志願者的糞便微生物組相比，三組患者糞便中的Akk菌丰度都明顯降低。
和人類患者一樣，由葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎和結腸炎相關腸癌的小鼠，Akk菌丰度也降低了，而且在腫瘤發展的過程中，Akk菌的丰度以時間依賴性的方式逐漸下降。
接下來，研究人員嘗試分別給結腸炎小鼠口服補充了巴氏滅菌法（70℃，30min）滅活的Akk菌和Amuc_1100蛋白，Amuc_1100是Akk菌外膜中分離出的一種蛋白，和細菌不同，它在70℃的“高溫”下，依然能夠不失活性。
研究人員發現，補充Akk菌和Amuc_1100雖然沒有讓小鼠結腸炎導致的體重減輕得到改善，但是明顯降低了疾病發作的活躍程度，結腸縮短、結腸組織損傷和脾腫大也得到了緩解。小鼠TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8和L-33這幾種炎性因子也顯著減少。這說明，小鼠的結腸炎確實得到了緩解。
與對照組（紅）相比，補充Akk菌（藍）或Amuc_1100（紫），小鼠疾病的活躍程度更低
從上面的指標中我們也能看出來，小鼠的炎症水平明顯下降，作為一種免疫性疾病，這背後肯定少不了免疫反應的平息。為了瞭解Akk菌和Amuc_1100是如何調節免疫響應的，研究人員檢測了小鼠CTL和巨噬細胞的比例。
在結腸炎小鼠的脾臟和結腸中，CTL的比例顯著增加，說明免疫響應非常強烈，而口服Akk菌和Amuc_1100降低了CTL和促炎CD16+CD32+巨噬細胞的比例。不但如此，大家知道，CTL上有被稱為“剎車分子”的PD-1，結腸炎小鼠中，表達PD-1的CTL的比例減少，在接受治療後，也得到了恢復。
潰瘍性結腸炎和克羅恩病是已知的腸癌的風險因素[2]，患者的炎症負擔指數每上升10個單位，腸癌風險就會增加2.1%[3]。所以說，控制炎症就意味著降低患者腸道癌變的風險，這一點，Akk菌和Amuc_1100也確實能夠做到。
在不使用任何藥物的前提下，只是補充Akk菌和Amuc_1100，就顯著推遲了DSS誘導的結腸炎小鼠的腸癌發生，腫瘤的數量和麵積也比較小。
氧化偶氮甲烷（AOM）+DSS誘導小鼠腸癌發生的情況，D為小鼠腸道解剖，E為第12周和第23周腫瘤數量的統計
從分子層面上來說，補充Akk菌和Amuc_1100降低了結腸上皮細胞中γH2AX的表達和裂解的caspase3酶，這說明結腸上皮細胞的細胞凋亡和雙鏈DNA斷裂減少，同時，ki67的表達水平降低，說明細胞的異常增殖得到了抑制。
由此可見，Akk菌和Amuc_1100可以從減輕DNA損傷、減少細胞凋亡和抑制異常增殖來預防腸癌的發生。
前面我們提到，Akk菌和Amuc_1100可以調節免疫響應，在預防腸癌中，其實它們也發揮了這個優勢，只不過，這次接受調節的是腸繫膜淋巴結中的CTL。在腸繫膜淋巴結中，CTL增加，表達PD-1的CTL減少，這些變化表明，腸繫膜淋巴結中CTL對腸癌細胞的細胞毒性作用增加。
總的來說，Akk菌作為一種有益菌，會隨著腸炎的發展而逐漸減少，補充Akk菌或它的外膜蛋白Amuc_1100能夠減輕腸炎症狀，調節脾臟、腸道和腸繫膜淋巴結中的免疫響應，降低腸道中的炎症水平，預防腸炎導致的腸癌。
目前，腸癌已經成為了全球癌症相關死亡的第四大原因，其中由腸炎引發的腸癌佔到不小的比例。
關於腸道微生物和腸炎以及腸癌之間的關係有不少的研究，但是大部分都聚焦在“哪些有害微生物導致了腸癌”上，而關注對腸癌有益的微生物的研究比較少。而南京醫科大學的這項研究填補了目前的一些空白，從機制的層面，揭示了Akk菌和Amuc_1100的作用，為結腸炎和腸癌提供了潛在的治療靶點。
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參考文獻：
[1] https://gut.bmj.com/content/early/2020/03/13/gutjnl-2019-320105
[2] Grivennikov SI. Inflammation and colorectal cancer: colitis-associated neoplasia[J]. Seminas in Immunopathology, 2013, 35: 229–44.
[3] Choi C H R , Al Bakir I , Ding N S , et al. Cumulative burden of inflammation predicts colorectal neoplasia risk in ulcerative colitis: a large single-centre study[J]. Gut, 2017:gutjnl-2017-314190.
本文作者 | 應雨妍
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