2019 ASH 摘要精選

新診斷ALL

ABSTRACT 740

GIMEMA LAL2116 D-Alba研究結果更新：達沙替尼（dasatinib）聯合類固醇誘導治療後使用博納吐單抗（blinatumomab），治療BCR-ABL₁陽性成年ALL患者(n=63)。

研究方法

研究旨在評估基於達沙替尼和博納吐單抗的聯合方案在獲得微小殘留病(MRD)陰性(完全分子學緩解，如BCR-ABL₁/ABL₁=0)或陽性不可量化疾病方面的活性。

研究結果

中位隨訪時間為10個月(範圍0.9-21.5個月)。目前為止，61例患者完成誘導治療：博納吐單抗第1週期 (n=55)，第2週期(n=47)，第3週期(n=33)，第4週期(n=26)，第5週期(n=17)。在達沙替尼誘導治療結束時，17/58例患者出現分子學緩解(6例完全緩解，11例陽性不可量化疾病)。在主要終點(博納吐單抗第2週期結束時)，27/47例患者(56.3%)獲得分子學緩解(17例完全緩解和10例陽性不可量化疾病)。在博納吐治療的後續幾個週期，分子學緩解率進一步提高：第3週期後為65.7%，第4週期後為80%。

對15例有MRD增加證據的患者進行ABL₁突變分析：8例為野生型，7例為突變型(6例為T315I，1例為E255K)。除了1例患者的突變發生在博納吐單抗治療之後以外，其他所有突變都發生在博納吐單抗治療之前，並在博納吐單抗治療後被“清除”。

總體來看，5例患者復發，12個月總生存（OS）率和無病生存（DFS）率分別為94.2%和87.8%。IKZF1陽性患者的DFS率明顯較低(61.4%，p=0.01)，這些患者有發生有害突變的傾向。目前為止，已經有12名患者接受異基因造血細胞移植（allo-HCT），無移植相關死亡記錄。2例停止研究治療，1例在誘導治療期間死亡。

臨床意義

此項研究表明，對於BCR-ABL₁陽性患者，低強度化療誘導和鞏固治療具有良好效果，包括高分子學緩解率和低治療相關死亡率。然而對於獲得完全分子學緩解的患者，是否有必要進行allo-HCT，還有待進一步探索。

ABSTRACT 823

在新診斷（BCR-ABL₁陰性)B細胞ALL老年患者(≥60歲)中，mini–hyper-CVD+奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin）聯用/不聯用博納吐單抗的II期研究。

研究方法

患者接受mini–hyper-CVD (環磷酰胺，地塞米松[劑量減少50%]，不含蒽環素，甲氨蝶呤[劑量減少75%]，阿糖胞苷0.5 g/m²4次)，最多8個週期。奧英妥珠單抗在第1週期第3天的劑量為1.3-1.8 mg/m²，在第2至4週期第3天的劑量為0.8-1.3 mg/m²。前4個週期給予利妥昔單抗(僅當CD20陽性時，33/58例患者)預防性鞘內化療。治療有效患者接受長達3年的POMP(巰基嘌呤、長春新鹼、甲氨蝶呤、強的松)維持治療。

為降低靜脈閉塞病風險，於2017年3月修訂研究方案，每週期分次給予奧英妥珠單抗(第1週期的第2天0.6 mg/m²，第8天0.3 mg/m²)；在mini–hyper-CVD+ 奧英妥珠單抗治療4個週期後，給予4個週期博納吐單抗治療，然後採用12個週期POMP和4個週期的博納吐單抗(每3個週期POMP後進行1個週期博納吐單抗治療)進行維持治療。

研究結果

64例患者接受了治療，其中5例在登記時病情完全緩解。中位年齡68歲(範圍60-81歲)。在59例可評估形態學緩解的患者中，58例獲得緩解 (51例完全緩解；6例完全緩解伴不完全血小板恢復；1例完全緩解伴不完全血液學恢復)。48/62例患者在一個週期後達到MRD陰性，最終59/63例達到MRD陰性。無早期死亡，30天死亡率為0%，60天死亡率為3%。

≥70歲患者完全緩解/完全緩解伴不完全血小板恢復的死亡率高於60-69歲患者(p=0.02)。靜脈閉塞病發生率為9%，與是否接受博納吐單抗治療無關。與hyper-CVAD聯用/不聯用利妥昔單抗（n=77）的歷史隊列相比，mini–hyper-CVD+ 奧英妥珠單抗聯用/不聯用博納吐單抗可顯著提高老年患者的3年OS率(54% vs 32%；p=0.007)。

臨床意義

對於新診斷(BCR-ABL₁陰性)B細胞ALL老年患者，低強度化療方案mini–hyper-CVD+奧英妥珠單抗聯用/不聯用博納吐單抗都是有效的，總體有效率為98%，3年OS率為54%。研究者表示，進一步優化該方案，減少化療，對於＞70歲患者是必要的。

ABSTRACT 739

UKALL14 III期隨機試驗的首次分析，旨在確定標準誘導化療方案中添加利妥昔單抗(不考慮細胞表面CD20的表達)能否改善前體B細胞ALL成人患者的無事件生存（EFS）(CRUK/09/006)。

研究方法

入組患者年齡為25-65歲，分別接受標準治療（n=288）或標準治療+利妥昔單抗治療（n=289）。標準治療方案包括柔紅黴素、長春新鹼、地塞米松和聚乙二醇天冬醯胺酶，聯用/不聯用伊馬替尼。第3、10、17和24天給予利妥昔單抗375 mg/m²，標準治療+利妥昔單抗治療組有273例患者完成全部4個療程利妥昔單抗治療。各組均有約86例BCR-ABL₁

研究結果

標準治療與標準治療+利妥昔單抗組的完全緩解率無差異（92.7% vs 94.8%），MRD緩解、嚴重不良事件（AE）發生率和無復發死亡率也無差異。

中位隨訪時間50.5個月(範圍7天-83.6個月)，兩組的3年EFS率分別為41.9%（95%置信區間[CI]=35.8%-48.0%）和48.7% (CI=42.4%-54.8%)，HR為0.88 (0.71-1.11；p=0.28)。值得注意的是，CD20表達＞20%、10%-20%患者的EFS HR分別為2.20(1.27-3.81)、1.74(0.98-3.10)，CD20表達＜10%患者的EFS HR更低。

臨床意義

這項研究在不同人群中有侷限性。依然建議CD20陽性ALL成年患者加用利妥昔單抗。

復發難治性ALL

ABSTRACT 277

SWOG 1312最終結果：CVP(環磷酰胺、長春新鹼、強的松)聯合奧英妥珠單抗治療復發難治性CD22陽性B細胞ALL的I期研究(n=50)。

研究方法

所有患者(中位年齡43歲)接受了最多6個週期的奧英妥珠單抗聯合CVP治療，每個週期為28天，劑量增加採用標準3+3設計。18例患者(38%)曾接受過博納吐單抗治療；9例曾接受過allo-HCT；30%的患者存在低風險細胞遺傳學，包括少數BCR-ABL

研究結果

常見的治療相關AE為3/4級血液毒性，主要表現為發熱性中性粒細胞減少。治療過程中無肝靜脈閉塞病發生，但在allo-HCT後有3例患者發生肝靜脈閉塞病。13例患者在研究治療後接受了allo-HCT。以最大耐受劑量(劑量水平為5)治療的23例可評估患者的不完全血液學恢復的完全緩解率為61% (95%CI=39%-80%)，3/5例具有Ph染色體樣特徵。不同劑量之間的反應率和肝毒性無統計學差異。

所有患者的中位OS為7.7個月，接受最大耐受劑量治療患者的中位OS為10.9個月。值得注意的是，1例患者在沒有進行移植的情況下，從登記開始已獲得3.5年的緩解期。1例患者在治療期間死亡，原因是活動性ALL引起的肺炎。

臨床意義

對於復發難治性CD22陽性B細胞ALL患者，奧英妥珠單抗聯合CVP是可耐受的。然而據INO-VATE研究報道，二者聯合的應答率並不優於單一藥物奧英妥珠單抗, 還無法肯定其用於復發難治性患者的療效。還需進行隨機研究，以確定不同組合策略在毒性、應答率和療效持久性方面的差異。

ABSTRACT LBA-1

兒童腫瘤組AALL1331研究報告：Ⅲ期隨機研究顯示，對於首次復發的中、高危B細胞ALL兒童和青少年/年輕患者，博納吐單抗比化療具有更好的療效和耐受性。

研究方法

高危疾病定義為診斷後3年內發生骨髓內復發，或診斷後18個月內發生孤立的髓外復發。中危疾病定義為晚期復發和再誘導化療結束時MRD至少為0.1%。將208例患者（中位年齡9歲，範圍1-29歲）隨機分為兩組，分別接受鞏固化療（n=103）和博納吐單抗治療（n=105）。所有患者在隨機分組前均接受再誘導化療。

研究結果

中位隨訪1.4年後，與化療相比，博納吐單抗治療的2年無病生存率(EFS，主要終點)（59.3% vs 41.0%，p=0.05）和2年OS率更高（79.4% vs 59.2%，p=0.005）。

臨床意義

AALL1331試驗確立了博納吐單抗作為1-30歲高危和中危復發疾病患者鞏固治療的新標準。尚未解決的主要問題為：是否需要在使用博納吐單抗之前進行再誘導化療初始阻斷？

總結

新藥的出現為ALL患者帶來了更多的治療機會，然而更多的機會意味著更大的挑戰，最佳ALL治療方案的選擇仍然是不可迴避的臨床難題。ALL治療的探索道路還很長，未來還需開展更多、更深入的臨床研究。

醫脈通編譯整理自：https://www.ascopost.com/issues/march-10-2020/selected-ash-abstracts-on-novel-treatments-in-acute-lymphoblastic-leukemia/

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