瞭解2019年諾貝爾醫學或生理學獎氧氣感應機制

10月7日瑞典卡羅林斯卡學院宣佈，2019年的諾貝爾生理學或醫學獎得主為小威廉·G.凱林(William G. Kaelin, Jr.)、彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·L.塞門扎(Gregg L. Semenza)，以嘉獎他們發現了細胞怎樣感知並適應環境氧含量這一貢獻。

下面就為大家介紹一下他們的研究成果，如果您就想簡單瞭解一下，沒時間看這麼多字，請直接下拉到最後的“太長不看”版。

前言

雖然從幾個世紀前起，人類需要氧氣才能生存這一事實已經被瞭解了，我們也明白細胞可以自行調節以適應不同含氧量的環境，比如說世代居住於青藏高原的藏族居民已對高原低氧極端環境產生了最佳的生理適應。但長期以來一直搞不清楚細胞適應氧氣水平的變化這一過程是如何發生的。而三位諾獎得主發現了一種分子機制，可以調節基因的活性以應對不同的氧氣水平。為我們瞭解氧氣水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。這一發現也有望為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平道路。

研究過程

氧氣，化學式O2，佔地球大氣層約五分之一，是人類生存的基本條件之一。我們人體可以運用頸動脈竇和主動脈弓中專門的細胞來感受血液中的氧氣水平的變化，直接與大腦交流，通過改變調節呼吸頻率來迅速調整血氧水平。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了發現這一生理機制的比利時醫學家柯奈爾·海門斯(Corneille Heymans)。除此之外，還存在其他基本的生理適應機制。早在20世紀初，人們就已經知道缺氧引起的一個關鍵的生理反應是

促紅細胞生成素(EPO)水平升高，從而導致紅細胞生成增加。但不知道這個過程本身是如何被氧氣控制的。

格雷格· 塞門扎研究了EPO基因以及它是如何被氧氣的不同濃度所調節的。對基因修飾小鼠的研究發現，位於EPO基因旁邊的特定DNA片段調節著對缺氧的反應。彼得·J·拉特克利夫爵士也研究了EPO基因的氧依賴調節機制。兩個研究小組都發現，這種氧感應機制不僅存在於正常產生EPO的腎臟細胞中，更是存在於幾乎所有的組織中。這些重要發現表明，氧感應機制在許多不同類型的細胞中都是普遍存在併發揮作用的。塞門扎希望確定介導此反應的細胞成分。在體外培養的肝臟細胞中，他發現了一種蛋白複合物，這種複合體與特定的DNA片段結合，在不同氧含量下產生不同的反應。他稱這個複合物為缺氧誘導因子(HIF)。

接下來，研究者們開始努力純化HIF複合物。1995年，塞門扎發表了他的一些關鍵發現，包括鑑定出了編碼HIF的基因。他發現，HIF由兩種不同的DNA結合蛋白組成，也就是所謂“轉錄因子”，現在它們被稱為HIF-1α和ARNT。當氧氣含量較高時，細胞內含有非常少的HIF-1α。然而，當氧氣含量低時，HIF-1α的含量就會增加，於是它就可以結合並調節EPO基因，以及其他含有HIF結合片段的基因。數個研究團隊的研究顯示，在缺氧的時候，平時本應迅速降解的HIF-1α會被阻止降解。在正常的氧濃度下，名叫蛋白酶體的細胞器會將HIF-1α降解(蛋白酶體是由2004年諾貝爾化學獎得主阿龍·切哈諾沃、歐文·羅斯和阿夫拉姆·赫什科發現的)。在這種情況下，一種名叫泛素的小肽會被加到HIF-1α蛋白上。泛素就像是一個標籤，標記著要在蛋白酶體被降解的蛋白質。而泛素對HIF-1α的結合如何隨氧含量而變化仍然是一個核心問題。答案來自一個意料之外的方向。大約在塞門扎和拉特克利夫探索EPO基因的同時，癌症研究者小威廉·G·凱林正在研究一種遺傳綜合徵——希佩爾-林道綜合徵(VHL綜合徵)。在攜帶VHL突變的家族中，這種遺傳病會明顯增加患上某些癌症的風險。凱林證明，VHL基因會編碼一種防止癌症發生的蛋白。他還證明，缺乏功能性VHL基因的癌細胞表達出異常高水平的低氧調控基因;但當VHL基因被轉入癌細胞時後者就會恢復正常水平。這是一條重要的線索，表明

VHL參與控制了對低氧狀態的響應。其他一些研究組提供了更多線索，表明VHL是一個複合物的組成部分，該複合物以泛素標記蛋白質，使其被蛋白酶降解。拉特克利夫和他的研究組隨後得出關鍵發現：VHL能夠在生理水平與HIF-α發生相互作用，在正常氧氣水平下，後者的降解需要這一過程。這一發現結論性地將VHL和HIF-1α聯繫在了一起。至此大部分拼圖塊都拼上了，但還剩下一片---氧氣是如何調節VHL和HIF-1α之間的交互的。研究聚焦到了HIF-1α蛋白質中一個特定的部分，這部分對依賴VHL的降解至關重要。凱林和拉特克利夫都懷疑，感知氧氣的關鍵就在這個蛋白質結構域之中。在正常的氧氣水平下，HIF-1α的兩個特定位點上會被添上羥基(見下圖)。對蛋白質的這一改變叫做脯氨酰羥化——使得VHL能夠識別並結合HIF-1α。這就解釋了正常的氧氣濃度怎樣控制了HIF-1α的快速降解：靠的是對氧敏感的酶(即脯氨酰羥化酶)。拉特克利夫等人接下來的研究指出了具體哪些脯氨酰羥化酶涉及其中。研究還顯示，HIF-1α激活基因的能力是受依賴氧氣濃度的羥基化所調節的。至此，諾獎得主們終於完全闡明瞭細胞的氧氣感知機制，並說明了它的每一步機理。

在上圖中，當氧含量低(缺氧)的時候，HIF-1α被保護不會降解，並在細胞核裡聚集。它和ARNT相作用，並結合到特定DNA序列的缺氧調控基因(HRE)上(1)。在正常的氧氣水平下，HIF-1α會由蛋白酶體快速降解(2)。氧氣通過為HIF-1α增加羥基(OH)調控了這一降解過程(3)。然後VHL蛋白就可以識別HIF-1α並組成一個複合體，根據氧氣濃度決定是否使它降解。

氧感應機制的生理學和病理學及應用前景

由於幾位諾獎得主的開創性工作，我們對不同的氧氣水平細胞如何調節的基本的生理過程有了更多的瞭解。氧感應能使細胞適應機體處於低氧水平時的新陳代謝。例如，劇烈運動時，此反應就發生在肌肉中。氧感應控制細胞適應過程的例子還有很多，比如刺激新血管的生成和紅細胞的產生、參與微調機體的免疫系統和許多其他生理功能。在胎兒發育過程中，氧感應機制對控制正常血管的形成和胎盤的發育也至關重要。氧感應機制也是許多疾病產生的核心。例如，慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而出現嚴重貧血。如前所述，由腎臟中的細胞產生的EPO，對控制紅細胞的生成至關重要。此外，氧感應機制在癌症中有重要作用，氧感應機制會刺激血管的形成、重塑代謝以使癌細胞大量增殖。

總之，氧感應機制對生理學有重要意義，我們的新陳代謝、免疫反應和適應運動的能力都離不開此機制。許多病理過程也受到氧感應機制的影響。目前很多大學的實驗室、製藥業正通過運用抑制或激活氧氣調節機制來開發新藥，以治療貧血、癌症和其他疾病。

“太長不看”版

人體缺氧時，細胞就會分泌一種激素(促紅細胞生成素EPO)，讓身體多生產點兒紅細胞，儘快擺脫缺氧狀態。美國醫學家格雷格·塞門扎和英國醫學家彼得·拉特克利夫發現在人體細胞中，有一種細胞因子叫做“缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)”。如果氧氣濃度太低(缺氧)，缺氧誘導因子-1α就會進入細胞核，與ARNT結合，激活相關基因，讓細胞做出反應(產生相關蛋白質)。那麼當人體不缺氧時(常氧)，“缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)”又在做什麼呢?它不進入細胞核，而是被分解掉了。美國醫學家小威廉·凱林和彼得·拉特克利夫陸續發現，當人體不缺氧時，氧氣和一種叫作VHL的分子會將缺氧誘導因子-1α，標記成了“暫不需要”(脯氨酰羥化)。於是，細胞就會把它分解掉，防止人體過度反應。

就是下圖：

也就是說，HIF在我們體內一方面不斷產生，另一方面不斷降解。這就有點兒像和平時代我們的用於國防的花費，同樣非常消耗資源的，但是這是維護國家安全必不可少的，HIF就是如此這般的重要存在，緊急情況下，會以難以想象的快速富集，不容有一刻供應不上。

由於這種缺氧保護機制十分重要。正常細胞離不開它，癌細胞更加離不開它(因為癌細胞的生長需要大量的氧氣和能量)!科學家推測，如果用藥物打破癌細胞的缺氧保護，就有可能抑制癌細胞的生長，甚至殺死癌細胞!

附贈三名獲獎者介紹

小威廉·G·凱林（William G.Kaelin, Jr.）於1957年出生於紐約。他獲得了杜克大學的醫學博士學位，曾在約翰·霍普金斯大學和達納-法伯癌症研究所進行內科和腫瘤學的專業培訓。他在達納-法伯癌症研究所建立了自己的研究實驗室，並於2002年成為哈佛醫學院的教授。且自1998年以來，他一直是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）於1954年出生於英國蘭開夏郡。他在劍橋大學岡維爾與凱斯學院學習醫學，並在牛津大學進行了腎臟病學的專業培訓。此後，他在牛津大學成立了一個獨立的研究小組，並於1996年成為教授。他還是倫敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的臨床研究主任、牛津大學標靶研發院（Target Discovery Institute）主任和路德維希癌症研究所的成員。

格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）於1956年生於紐約。他從哈佛大學獲得了生物學學士學位，於1984年獲得賓夕法尼亞大學醫學院的醫學博士學位，並在杜克大學接受了兒科專業的訓練。塞門紮在約翰·霍普金斯大學進行了博士後訓練，並在那裡建立了獨立的研究小組。1999年，他成為了約翰·霍普金斯大學的教授，並自2003年以來擔任約翰·霍普金斯細胞工程研究所血管研究計劃的主任。

（文章部分素材來自網絡）