Mol Nutr Food Res：花青素對肥胖相關炎症和腸道菌群變化的保護

原創 莫沉 微生態 2019-09-16

導讀

肥胖作為一種慢性進行性疾病，已成為全球重大公共健康問題。慢性炎症是肥胖和相關代謝性疾病的共同潛在特徵，而脂肪組織的過度堆積是引起全身炎症的主要因素。有研究表明，肥胖相關的炎症可能是由於腸道功能受損，包括腸道菌結構的變化。越來越多的研究表明，具有抗氧化和抗炎特性的食物和植物活性成分可以改善肥胖及其相關的炎症。其中，富含花青素的食物對健康的促進作用是值得關注的。因此，本文總結了花青素在肥胖及其相關炎症中的作用及潛在的分子機制，包括在體內外由花青素介導調控的腸道菌群和細胞信號通路的作用機制。

論文ID

原名：Protective Effects of Anthocyanins in Obesity-Associated Inflammation and Changes in Gut Microbiome

譯名：花青素對肥胖相關炎症和腸道菌群變化的保護作用

期刊：Molecular Nutrition & Food Research

IF：4.653

通訊作者： Naima Moustaid-Moussa

通訊作者單位：德州理工營養科學系

研究內容

1 花青素通過腸道菌群介導對脂肪組織炎症的調節作用

花青素改善與肥胖相關的腸道失調，降低內毒素血癥。腸道菌群促使短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)增加，SCFAs可通過全身循環到達脂肪組織，從而改善脂肪炎症。在腸道中，禁食誘導脂肪因子的表達增加有助於增強脂質代謝，降低機體脂肪含量，具有抗炎作用。同時，由於花青素促進腸道屏障的完整性和菌群恢復，血液中循環的細菌脂多糖(LPS)更少，從而減輕了對脂肪細胞的慢性炎症刺激。

圖1 膳食補充花青素通過腸道菌群介導對脂肪組織炎症的調節作用。

2 基於動物模型和模式生物研究花青素的減肥和抗炎作用

降低炎症標誌物、脂質積累和體重對於減少肥胖相關疾病和脂肪組織炎症非常重要。相關研究發現，在動物模型及模型生物中，例如果蠅等，花青素的干預對肥胖具有一定的保護和抗炎作用。有研究表明，在高脂飼料中添加紫玉米色素花青素(purple corn color anthocyanins, PCC)連續餵養12周，可顯著降低肥胖小鼠體重。其中，PCC可以增加附睪白色脂肪組織(white adipose tissue, WAT)中褐色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)質量，降低TNF-a、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)、乙酰輔酶A合成酶(acyl-CoA synthase,ACS1)的表達水平, 而FAS是脂肪酸合成的關鍵酶，ACS1參與脂肪酸生成酰基輔酶A，用於脂肪細胞和肝臟合成三酰基甘油。此外，瘦素分泌量與肥胖增加呈正相關，是調節能量平衡、基礎代謝率和胰島素敏感性的主要成分。有研究發現，與高脂飼料餵養的肥胖小鼠相比較，使用富含花青素的櫻桃和桑椹 (200mg/kg)持續餵養8周，可顯著降低小鼠體重及血漿瘦素水平，而在這項研究中，體重減輕可能是血漿瘦素減少的結果。

與此同時，除了其直接的抗炎信號機制外，花青素還被認為能夠抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生。在一項利用果蠅模型的研究表明，花青素具有體外的抗氧化活性。在該項研究中，富含花青素的紫玉米提取物在連續補充12天后可顯著降低果蠅血細胞(巨噬細胞)的數量，這與花青素降低ROS水平有關，進而抑制JNK/SAPK p46激酶的活化。與上述結果類似，研究者在近期發表的結果還表明，與對照組大鼠相比，持續8周補充酸櫻桃花青素(4% w/w)可增加大鼠附睪脂肪組織抗氧化基因的表達水平，例如核因子紅細胞2相關因子2 (nuclear factor erythroid 2–related factor 2, NRF2)等。此外，闡明富含花青素的天然活性物質的起效機制以及比較整個提取物或粉末與純化的花青素對肥胖和其他代謝變化的影響也是十分有必要的。除了含有花青素的全果提取物外，有研究表明，純化的花青素在動物模型中具有抗肥胖和抗炎作用。持續餵養12周純化花青素(40或200 mg/kg)的小鼠與對照組相比，體重增長更為緩慢。以上所討論的動物模型/模式生物的研究結果如表1所示。

表1 基於動物模型/模式生物研究花青素對肥胖和炎症的影響

3 花青素對脂肪細胞代謝和炎症的機制研究

與體內模型一樣，體外模型研究也顯示了富含花青素的水果提取物調控的細胞內炎症和脂肪酸代謝通路，然而目前還沒有明確的細胞通路支持花青素的抗炎/減肥作用

另一項研究表明，150 ug/ml酸櫻桃花青素處理LPS誘導的3T3-L1脂肪細胞系18個小時，可以降低促炎因子IL-6的表達。研究者在實驗中也發現類似現象，在用36, 54, 72 ug/ml 酸櫻桃花青素處理LPS誘導的3T3-L1脂肪細胞時，具有一定的抗炎作用，部分通過降低IL-6的表達水平來實現。此外，36 ug/ml 酸櫻桃花青素處理可通過降低FAS的表達從而抑制NF-kB信號通路及脂質合成，通過激活PPARa來促進脂肪氧化，同時促進抗氧化物相關基因NRF1, 2和 3的表達。

表2花青素對脂肪細胞代謝和炎症的機制研究

4 花青素在肥胖和炎症中的臨床研究

花青素影響人體肥胖相關脂肪組織炎症的臨床數據對於驗證動物和細胞培養結果的臨床轉化以及確定符合人體使用最佳劑量具有重要意義。表3總結了花青素在改善人體肥胖和相關炎症中的臨床研究結果。一項前瞻性隊列研究對1986年至2011年間，3個不同組別的124,086名男性和女性參與者進行了調查，結果發現，隨著時間的推移，包括花青素在內的黃酮類化合物攝入量的增加會降低體重，使用多變量廣義線性迴歸模型來評估體重變化和類黃酮攝入量。另外一項雙盲、隨機、交叉的試點研究中，針對20名肥胖受試者（BMI：30-40）進行了研究，在補充凍乾草莓粉3周後，沒有顯示出對炎症標誌物的影響，但該報告稱，與對照組相比，肥胖受試組的血清總膽固醇水平降低了4%。其中，該項研究者表示，補充凍乾草莓粉沒有顯示出對炎症標誌物的干預作用可能是由於該研究的干預時間較短導致的。上述發現表明今後可能需要更長的干預時間來檢測肥胖相關分子標誌物的潛在變化。

表3花青素在肥胖和炎症中的臨床研究

5 肥胖對腸道菌群的影響

腸道菌群可以影響脂肪酸氧化、脂肪生成、飽腹感和代謝性內毒素血癥。腸道菌群參與食物的消化和吸收，特別是不可消化的多糖的發酵，促進腸道屏障功能，有助於維持體內的營養水平。腸道菌群通過改變能量平衡、腸道屏障功能、炎症狀態、SCFAs合成受損和膽汁酸代謝來調節體重。肥胖期間腸道菌群的變化如表4所示。研究表明，肥胖人群中厚壁菌門和放線菌的數量增加，擬桿菌門的數量減少。因此，與體重輕的對照相比，肥胖者胃腸道中厚壁菌門與擬桿菌門的比值從3:1升高到35:1，出現了將近十倍變化。此外，當肥胖受試者體重減輕時，厚壁菌門的丰度降低，趨勢也變得和瘦人更相似。

飲食是影響腸道菌群組成的最關鍵因素之一，飲食的改變已被證明對細菌組成的影響是非常迅速的。人體的代謝狀況由於對飲食的快速反應，可能會影響飲食與腸道微生物群之間的密切聯繫。過度攝入富含油脂類食物，人造甜味劑，糖醇類可能會改變腸道菌群的組成以及正常的代謝過程，對菌群的正常穩態有一定負面影響，包括增加脂肪的堆積，炎症的改變，體重的增加以及代謝紊亂。與攝入過多油脂類食物相反的是，許多研究已經表明食用富含多酚類包括黃酮類及w-3 多不飽和脂肪酸在內的成分對腸道菌群有著積極的影響。

表4肥胖對腸道菌群的影響

6 花青素對腸道菌群組成的保護作用

花青素及其衍生物對人體健康具有許多有益的作用，尤其在肥胖和相關脂肪組織炎症中發揮重要作用。根據生物利用度和吸收數據，大部分攝入的花青素被雙歧桿菌、乳酸菌等腸道共生菌代謝轉化為小分子代謝產物，進而發揮有益作用。上述細菌擁有催化代謝反應所需的-糖苷酶，這種酶可以促進這些細菌在腸道內的定植。同樣地，這些代謝物可以調節腸道菌群的組成，促進有益菌在腸道的定植，例如Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., 以及Akkermansia muciniphila spp，同時降低有害菌的丰度，例如Clostridium histolyticum。花青素和腸道菌群代謝物均對脂肪積累有一定的保護作用，並通過減輕脂多糖誘導的NF-kB激活而有效抑制炎症。花青素類黃酮對腸道菌群組成的有益影響，以及花青素類黃酮對炎症狀態的影響，已經分別在體外、動物和臨床研究中進行了研究（表5所示）。然而，本綜述中報道的許多研究並沒有討論由於花青素補充調節的菌群變化對肥胖的直接影響。文中列舉的文獻表明，補充

表5花青素對腸道菌群組成的保護作用

7 花青素改善脂質代謝調節腸道菌群作用的分子機制

圖2顯示了花青素對腸道菌群和脂肪組織炎症調控的分子機制。在健康狀態下，腸道菌群通過GLP2 (glucagon-like peptide 2, GLP2)依賴的機制來維護腸道屏障功能。長期過度地攝入高脂飲食可以改變腸道菌群的組成，以及緊密連接相關蛋白質(連蛋白和閉合蛋白)，從而導致腸道的滲透性增加。腸道通透性增加會吸收更多的LPS，從而過度激活內源性大麻素系統，破壞正反饋通路。有研究發現，補充5%的黑覆盆子可以增加Akkermansia和Desulfovibrio的丰度，而這些微生物具有一定的抗炎作用，並可以在6周的治療後增加了丁酸鹽產生菌-Anaerostipes的數量。此外，補充花青素可以通過抑制肝臟和脂肪組織巨噬細胞浸潤和促炎信號通路，從而降低血漿TNF-a、MCP-1和IL-6水平。此外，在人體的研究中也報道了花青素通過調節腸道微生物群的有益的作用。在一項研究中發現，與飲酒相比，連續4周每天飲用272 ml紅酒，可促進健康成年男性體內Bifidobacterium和其他一些細菌的丰度在3個月內顯著增加。

圖2花青素改善脂質代謝調節腸道菌群作用的分子機制

此外，添加花青素可促進Actinobacteria革蘭氏陽性Bifidobacterium的增殖，Bifidobacterium丰度的增加對腸道屏障功能和腸道通透性有較好的維持作用。研究表明，在肥胖人群中，雙歧桿菌數量的減少導致內毒素血癥，增加了內臟脂肪組織中促炎細胞因子如TNF-a和IL-1的表達，這也側面反映了腸道中含脂多糖有害細菌成分的增多。此外，乳酸菌還可能參與調節腸道通透性、炎症、肥胖、體重，並可通過補充花青素增加細菌的丰度。AMPK信號通路在葡萄糖和脂肪酸代謝中起重要作用，提示腸道菌群可能參與調節AMPK活性和脂肪酸氧化。脂蛋白脂肪酶是一種參與脂肪細胞甘油三酯代謝和脂肪沉積的酶，通過激活AMPK和參與糖脂代謝的禁食誘導脂肪因子(fasting-induced adipose factor, FIAF) 可以抑制該酶的活性。此外，脂蛋白脂肪酶也可由腸道菌群調控。雖然在本文列舉的文獻中，相關研究中沒有詳細說明花青素是否對AMPK活性有直接影響，但通過腸道菌群的作用，花青素已被證明可以直接增加脂肪細胞的AMPK活性。

圖3 膳食補充花青素減少肥胖和脂肪組織炎症相關的目前已知的基因及信號通路

結論

肥胖作為一種慢性進行性疾病，常伴隨脂肪組織及全身性的慢性低度炎症。其中，部分原因是由腸道菌群的變化介導的。此外，肥胖也是誘發其他慢性代謝性疾病的主要危險因素。包括花青素在內的膳食活性成分具有潛在的益生作用，可作為預防和減少包括肥胖相關炎症在內的慢性疾病的潛在治療手段。基於此，在本文中，研究者系統地討論了關於花青素在減緩肥胖相關炎症和腸道菌群失調中的作用機制。相關的體內/外研究已經證實了花青素在減少體重和脂肪蓄積及其全身性炎症的作用部分是通過減少脂肪細胞分泌因子和調節腸道菌群實現的。總而言之，

評論

近年來，肥胖已經成為全世界關注的主要健康問題之一。肥胖常伴隨著體內脂肪組織的過度累積，同時也會增加其他慢性疾病的風險，例如糖尿病，心腦血管疾病，骨關節炎、腫瘤等。熱量消耗與支出的不平衡是導致肥胖和超重的主要原因，此外，包括遺傳和環境因素在內的其他一些因素也會導致肥胖。脂肪組織慢性炎症和腸道菌群失調與肥胖有關，可通過產生潛在的介質分泌到血液中。脂肪組織可以分泌促炎因子（如IL-1, IL-6, TNF-a, MCP-1,瘦素，血管緊張素II等）和抗炎因子（如脂聯素, IL-4, IL-13, IL-10, TGF-b 等）。脂肪細胞中過量甘油三酯(triglycerides, TG)的積累導致脂肪細胞過度肥大，並導致脂肪分泌模式失調，這主要是由於促炎和抗炎脂肪因子分泌失衡。因此，脂肪組織炎症導致全身慢性輕度炎症。此外，腸道中的微生物在肥胖和相關疾病的進展中發揮著關鍵作用。例如，

植物天然活性成分在醫藥健康領域有著廣泛的應用。其中，富含花青素的食品因其在世界範圍內的受歡迎程度而備受關注，並有望成為治療肥胖和代謝性疾病的一種很有前景的治療策略。花青素，又稱花色素，是自然界一類廣泛存在於植物中的水溶性天然色素，花青素結構上屬於生物類黃酮物質，而黃酮物質最主要的生理活性功能是自由基清除能力和抗氧化能力。相關研究表明，在人體和動物模型中，攝入花青素均可以改善脂肪組織慢性炎症。此外，各種細胞模型的體外研究也證實了花青素的抗炎和調節脂質代謝作用。腸道菌群的變化可以顯著改變患慢性病的風險。因此，越來越多的研究開始聚焦於肥胖狀態下，通過花青素的干預對腸道細菌組成的潛在影響。目前，已有相關體內外的研究報道了花青素對腸道菌群組成和腸道微生物的有益影響以及相關炎症的改善作用。基於此，本文重點介紹了花青素對肥胖相關脂肪組織炎症和腸道菌群失調的保護作用，包括在體內外由花青素介導調控的腸道菌群和細胞信號通路的作用機制。

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關鍵字: 減肥 飼料 花青素